从PD-L1阳性到all-comer,从二线到一线,免疫疗法铺就宫颈癌治疗希望之路—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-26

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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宫颈癌是我国乃至全世界的女性生殖系统高发恶性肿瘤,复发或转移后的预后很差,一线治疗以含铂化疗为主,一线进展后,后续治疗选择相当有限且疗效不佳。因此,近年来,业界把晚期宫颈癌的疗效突破寄望于免疫治疗。免疫治疗也不负众望,从KEYNOTE-158奠定免疫单药PD-L1阳性二线适应证,到KEYNOTE-826拓展免疫联合至一线,这一新疗法正在使越来越多的宫颈癌患者得到切实的获益。而今,免疫治疗前推至局部晚期宫颈癌的研究已在进行,新的免疫联合策略也在探索,随着新药新方案的不断开发和研究的持续推进,免疫治疗一定会为宫颈癌患者带来更可期的未来。

姜洁
主任医师、教授、博士生导师

山东大学齐鲁医院妇产科主任医师

中国预防医学会生殖健康分会常委

中国研究型医院学会妇产科专业委员会肿瘤化学治疗研究学组副组长

中国医师协会妇科微创委员会宫腔镜学组委员

山东省抗癌协会理事

山东省抗癌协会妇科肿瘤分会妇瘤化疗和临床研究专委会主任委员

山东省医学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

山东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

山东省医师协会妇产科专业委员会副主任委员

教育部支课题、科技部重大专项课题和国家自然基金课题评审专家

妇产与遗传杂志 常委编委

现代妇产科杂志 编委

沃医妇产科集团联合创始人

从PD-L1阳性到all-comer,宫颈癌免疫单药二线治疗实现突破

宫颈癌是威胁全球女性健康的恶性肿瘤,根据The Global Cancer Observatory发布的数据[1],2020年全球宫颈癌新发病例约60.4万,死亡病例约34.2万,在女性肿瘤中发病率(6.5%)和死亡率(7.7%)均排名第四。其中,中国每年新发例数10.64万,死亡例数4.77万。早期宫颈癌大多可治愈,但一旦发生复发或转移,预后很差,特别是在含铂一线治疗进展后,二线治疗选择相当有限且疗效不佳,单药化疗的有效率大多不超过10%,患者生存期一般不超过10个月[2]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。2019年,KEYNOTE-158宫颈癌队列结果的公布使≥2线治疗迎来转机。该研究纳入经治晚期宫颈癌患者98例,接受帕博利珠单抗单药治疗,结果PD-L1阳性患者的客观缓解率(ORR)为14.6%,中位无进展生存期(PFS)2.1个月,中位总生存期(OS)11个月,PD-L1阴性患者无一例缓解[3]。基于这项研究,帕博利珠单抗获FDA加速审批通过上市申请,用于PD-L1阳性晚期宫颈癌的二线治疗,成为宫颈癌第一个获批的免疫治疗药物,并写入NCCN指南推荐。

帕博利珠单抗的获益人群仅限于PD-L1阳性宫颈癌患者,这类患者毕竟有限,那么其他免疫单药是否可摆脱PD-L1人群筛选?2021年ESMO大会公布的EMPOWER-CERVICAL1研究入组人群就未考虑PD-L1表达,采用的是另一种PD-1抑制剂cemiplimab,并将其与单药化疗对比用于一线含铂化疗进展后复发/转移宫颈癌≥2线治疗,显示cemiplimab较化疗延长全人群中位OS 3.5个月,死亡风险降低31%(12.0个月 vs   8.5个月,HR=0.69,P=0.0001),ORR提高10.1%(16.4% vs 6.3%),中位缓解持续时间(DOR)延长9.5个月(16.4个月 vs 6.9个月)。分别分析鳞癌和腺癌人群的生存结果,OS均较化疗明显延长[4]。EMPOWER-CERVICAL1是在晚期二线宫颈癌开展的最大规模的临床试验,cemiplimab成为首个在一线含铂化疗进展人群中取得生存获益的免疫检查点抑制剂。基于该研究的结果,FDA已受理cemiplimab的上市申请,并纳入优先审评程序。宫颈癌二线迎来不分PD-L1表达的免疫治疗指日可待。

二线免疫单药疗效有限,新药新联合值得探索

Cemiplimab在无论PD-L1表达人群的生存获益是宫颈癌二线治疗的一大突破,但单药治疗的获益人群仍然有限,ORR仅16.4%,因此研究者自然将目光转移到联合方案的探索,在前期的研究中,诸如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫联合的CheckMate 358研究、免疫联合抗血管生成的CLAP研究均展现了联合治疗的潜力。而在PD-(L)1和CTLA-4之外,新的免疫检查点TIGIT、LAG-3和Tim-3 开始成为研究热点,这其中,针对TIGIT的研究已经崭露头角,TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T-cell immunereceptor with Ig and ITIM domains),是一种在多种免疫细胞上表达的抑制性受体,通过与其配体CD155(PVR)或CD112(通常在肿瘤细胞表面表达)结合而抑制免疫细胞的免疫杀伤活性,促使肿瘤细胞逃逸。因此,TIGIT抗体可通过解除免疫抑制而恢复机体免疫系统的肿瘤杀伤功能。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。在临床前和临床研究中,抗TIGIT和抗PD-1的双免疫检查点抑制剂联合已显示出协同的抗肿瘤作用。

基于前期的研究发现,PD-1单抗替雷利珠单抗联合TIGIT单抗Ociperlimab用于宫颈癌的AdvanTIG-202研究[5]也在进行中。该研究将探索替雷利珠单抗±Ociperlimab用于一线化疗后进展的复发/转移性宫颈癌患者的疗效,为正在进行中的国际多中心Ⅱ期研究。预期纳入167例宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌患者,分为2阶段,第1阶段将入组约80例患者,不考虑PD-L1状态,按1∶1随机分配至ociperlimab+替雷利珠单抗组(队列1)或替雷利珠单抗单药组(队列2),治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。第2阶段,队列1进一步扩展,将再纳入约87例肿瘤PD-L1表达可评估的患者(图1)。主要研究终点为队列1由独立评审委员会(IRC)根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)。该研究将使我们深入了解抗TIGIT和抗PD-1的双免疫联合治疗在宫颈癌的作用,期待这一新的免疫联合模式实现方案的进一步优化。

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图1. AdvanTIG-202研究设计





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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