大咖话“胃”来,CheckMate-649研究开启胃癌免疫联合治疗新变革—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-29

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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在2021欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上以LBA形式重磅公布的CheckMate-649研究最新数据再次将众人的视野聚集于胃癌的免疫联合治疗。作为全球首个且目前唯一在胃癌免疫治疗中取得阳性结果的一线治疗III期研究,CheckMate-649研究将为晚期胃癌带来怎样的影响?如何正确解读CheckMate-649研究更新数据,胃癌免疫治疗路在何方?【肿瘤资讯】特别邀请到中南大学湘雅医院的曾珊教授、广州医科大学附属肿瘤医院的鲁伟群教授、南方医科大学南方医院的赵丽瑛教授,就上述热点话题进行分享。

曾珊 教授
主任医师,教授,博士生导师

中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专业委员会副主任委员

中华结直肠癌MDT联盟副主席

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委

中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤化疗热灌注专业委员会常委

中华医学会肿瘤内科专家委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员

中国医师协会内科医师分会委员

中华医学会胰腺肿瘤学组委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)神经内分泌肿瘤专家委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会委员

中国抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员

湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长

湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

湖南省医学会肿瘤化疗学专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会理事

近10年先后获得国家重大科技专项子项目、国家自然科学基金面上项目、湖南省重点研发计划应用基础研究专项等各项科研项目资助16项

在《Lancet》、《BMJ》、《Hepatology》、 《Advanced Science》 、《Eur J Cancer》、《Cancer Letters》等杂志发表SCI论文36篇

获湖南省科技进步三等奖和湖南省卫生厅科技进步二等奖各1项

鲁伟群 教授
副主任医师,博士,硕士研究生导师

广州医科大学附属肿瘤医院胃肠外科

广东省抗癌协会第四届大肠癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会第三届青年委员会委员

广东省医学会第十届外科学分会委员

广东省医学会微创外科分会第三届青年委员会委员

华南遗传性结直肠癌协助组第一届委员

广东省精准医学应用学会结直肠癌分会第一届委员会委员

广东省临床医学学会第一届肿瘤学专业委员会委员

广州市医学会第四届肿瘤分会委员兼秘书;

广州市医学会第十二届普通外科分会常务委员

广州市医学会第一届胃肠外科分会常务委员

广州市医师协会第二届普通外科分会常务委员

从事消化道肿瘤外科工作十余年,擅长各种消化道肿瘤的综合治疗。主要研究方向为消化道肿瘤化疗耐药的逆转。主持省级课题2项,发表SCI论文5篇及中文核心期刊论文10余篇。

赵丽瑛 教授
副主任医师,副教授,硕士生导师

南方医科大学南方医院普通外科     
主要从事胃肠恶性肿瘤围手术期综合治疗
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
南方医院胃恶性肿瘤MDT团队秘书
主持国家自然基金2项,广东省自然科学基金1项
获中华医学会颁发“中华外科青年学者奖”一等奖

惊艳亮相,CheckMate-649研究更新数据众望所归

赵丽瑛教授:CheckMate-649研究自2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布其生存数据之后,在今年的ESMO年会又进一步公布了其患者的生活质量及2年随访数据。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。其是晚期胃癌、胃食管连接部癌免疫一线治疗样本量最大的一项研究。在PD-L1 CPS≥5的人群中,纳武利尤单抗联合化疗将中位总生存期(OS)从单纯化疗的11.1个月提升到14.4个月,死亡风险降低29%,中位无进展生存期(PFS)从6个月提升到7.7个月,疾病进展或死亡风险降低32%,客观缓解率(ORR)为60%,显著高于单纯化疗组。而在全人群中,与单纯化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗的中位OS从11.6个月提升到13.8个月,死亡风险降低20%。

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基于CheckMate-649研究结果,美国国家综合癌症网络(NCCN)2021年第一版胃癌诊疗指南已将纳武利尤单抗联合化疗方案列为HER2阴性胃癌一线治疗的首选方案。而在2021年4月16日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准纳武利尤单抗注联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物,用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者,且无论PD-L1表达状态。

曾珊教授:CheckMate-649研究是全球第一个证实免疫联合化疗对比单独化疗为一线胃癌患者带来显著生存获益的III期全球研究,也是目前HER2阴性晚期胃癌中唯一实现总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)双重获益的临床研究,并且安全性良好。2021年ESMO年会公布的最新研究结果显示,在既往未经治疗的晚期胃癌或胃食管连接部腺癌的患者中,额外随访12个月,与化疗相比,纳武利尤单抗+化疗持续显示出可改善OS、PFS和客观缓解率(ORR),并且长期OS和PFS获益均具有临床意义,KM曲线持续分离。ORR更高,缓解更持久,显示出免疫治疗的拖尾效应。

在OS获益上,在PD-L1 CPS≥5的人群中,与单纯化疗组相比,纳武利尤单抗联合化疗组将死亡风险降低了30%(HR 0.70,95%CI:0.61~0.81);在所有随机人群中,纳武利尤单抗联合化疗组将死亡风险降低了21%(HR 0.79,95%CI:0.71~0.88)。

在PFS获益上,纳武利尤单抗联合化疗将全球人群中PD-L1 CPS≥5的人群的疾病进展或死亡风险降低了30%(HR 0.70;95%CI:0.60~0.81);所有随机人群的疾病进展或死亡风险降低了21%(HR 0.79;95%CI:0.70~0.89)。

在ORR上,纳武利尤单抗联合化疗组将ORR获益从单纯化疗的46%提高到了58%,中位缓解持续时间(DoR)从6.9个月提升到了8.5个月。

在安全性上,纳武利尤单抗联合化疗组并未发现新的安全信号,其最常见的3~4级不良反应主要为血液学毒性,发生率也仅在10%左右,与单纯化疗相当。而PD-L1 CPS≥5患者的不良反应发生率与所有人群保持一致。

整体而言,CheckMate-649研究奠定了纳武利尤单抗联合化疗在HER2阴性晚期胃癌中的一线标杆地位,是近年来免疫治疗在胃癌领域的重要突破,其将既往传统的标准化疗提上了一个新台阶,为晚期胃癌一线治疗带来了新选择。

鲁伟群教授:CheckMate-649研究在2021年ESMO大会报道的数据与其在既往ASCO大会上报道的趋势一致,即相较于化疗组,纳武利尤单抗联合化疗组都可取得OS、PFS、ORR获益,并且随着随访时间的延长,其趋势更加明显。在PD-L1 CPS≥5患者中,联合组较化疗组降低死亡风险30%,提高24个月OS率12%;在所有随机化患者中,联合组较化疗组降低死亡风险21%,提高24个月OS率9%。ESMO大会上,CheckMate-649研究新增了一个亚组分析,即在MSI-H人群中,中位OS从化疗组的12.3个月提升至联合组的38.7个月,ORR从化疗组的39%提升至联合组的55%,且联合组较化疗组降低死亡风险62%。而在MSS人群中,中位OS虽然提升不多,仅有2.3个月,但ORR从化疗组的46%提升至联合组的59%,联合组较化疗组降低死亡风险22%。因此,免疫治疗在MSI-H人群中拥有更多的发展空间。

聚焦胃癌精准治疗,MSI-H人群或将带来破局之钥

曾珊教授:胃癌患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗取得了一定的疗效,但如何筛选有效人群,进一步提高疗效是当前的重点和难点。免疫治疗作用机制复杂,不同免疫细胞承担着各种不同的角色,非单一指标能说明问题。微卫星不稳定(MSI)与多种肿瘤发生发展、预后及疗效预测密切相关,而微卫星高度不稳定(MSI-H)可能是晚期胃癌免疫检查点抑制剂有效治疗的预测标志物,为胃癌的治疗提供了新方向。

与化疗组相比,纳武利尤单抗联合化疗组在MSI-H和MSS所有患者中观察到中位OS更长,分别为38.7个月 vs 12.3个月,13.8个月 vs 11.5个月;ORR分别为55% vs 39%,59% vs 46%。相较MSS,MSI-H人群在免疫联合治疗中的获益更大,但即便如此,对于MSS人群,纳武利尤单抗联合化疗组也较单纯化疗获益更大。

转化治疗未来有望新增利器,免疫联合方案或将带来更多治愈机会

鲁伟群教授:转化治疗是目前晚期胃癌治疗中的热点与难点,其目的是让初始不可切除的晚期胃癌患者获得R0切除机会或长期生存。在没有免疫治疗之前,胃癌的转化治疗主要应用化疗加靶向治疗,但针对HER2阳性患者的靶向治疗占比有限,因而通过化疗联合靶向治疗实现成功转化的难度较大。在CheckMate-649研究中,化疗联合免疫治疗为一部分患者带来了完全缓解(CR)的机会。在PD-L1 CPS≥5患者中,CR率从化疗组的7%上升到联合组的13%;在所有随机化患者中,CR率从化疗组的6%上升到联合组的11%。虽然该研究并未报道患者的手术治疗效果,可能与研究中仅少量患者进行了后续的手术治疗有关。但毋庸置疑,CheckMate-649的研究数据明显增加了临床医生将化疗联合免疫治疗应用于转化治疗的信心。


“胃”免之王续写中国篇章,全人群推广意义重大

赵丽瑛教授:在今年的AACR会议上,沈琳教授分享了CheckMate-649研究中国亚组的数据,CheckMate-649研究共纳入了273名中国大陆胃癌及胃食管连接部癌患者,其中共有208名中国患者随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组,其数量占比在所有国家中居首位。从研究数据看,中国患者获益与全球整体人群一致,并且数据更好。在PD-L1 CPS≥5的人群中,纳武利尤单抗联合化疗的中位OS为15.5个月,远高于化疗组的9.6个月,死亡风险降低46%,中位PFS为8.5个月,约为化疗组(4.3个月)的2倍。而在ORR上则高达68%,高于全球人群的60%。正是基于CheckMate-649研究的中国亚组数据,在2021年8月25日,我国国家药品监督管理局(NMPA)批准了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群适应证。

我们分析了单中心199例有内镜活检小标本和手术后大标本的PD-L1表达情况,发现常规内镜活检的PD-L1(22C3)的CPS平均值低于手术后大标本的检测值,即内镜活检的CPS为5.5,而术后大标本CPS平均值为13.3。因而CheckMate-649研究推广至全人群,无论是美国FDA,还是国内NMPA都是基于其背后统计学α值的分配,具有科学客观的数据支撑。考虑到PD-L1活检标本检测值偏低、胃癌恶性程度较高、接受后线治疗患者的比例显著降低等因素,将纳武利尤单抗联合化疗推广至晚期HER2阴性胃癌全人群,具有重要的现实意义。

精心设计更为便利,固定剂量打破临床困扰

赵丽瑛教授:CheckMate-649研究根据不同化疗方案设计了纳武利尤单抗的用药剂量和周期,采用纳武利尤单抗360mg/Q3W或240mg/Q2W固定剂量,为临床带来了更多的便利性,无需根据每个患者体重的轻微改变就反复进行计算。CheckMate-649研究的精心设计对胃癌治疗也具有重要的实际意义,由于胃贲门、胃食管连接部癌或者胃窦、胃幽门部癌常因梗阻导致患者无法进食,不能实施CapeOX三周治疗方案,而纳武利尤单抗240mg联合mFOLFOX6方案给梗阻或者卡培他滨不耐受的患者带来了更多的治疗选择,避免了因为只纳入Q3W口服方案为临床带来的困扰。就临床数据来看,无论是Q2W方案,还是Q3W方案,疗效并无显著差异,总体安全性良好。


引领“胃”来,免疫联合治疗前景无限

鲁伟群教授:作为一名外科医生,我更关注免疫治疗在围手术期治疗、特别是新辅助治疗中的应用。局部进展期胃癌新辅助治疗的价值在于降期、减少术后复发、延长生存时间,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。目前其主要评估标准为病理完全缓解(pCR)率。免疫单药或联合模式在局部进展期胃癌围术期治疗中价值的探索研究正在火热进行中,但多数为II期研究,少量为III期研究。单药免疫治疗的pCR率较低,而在化疗甚至放疗的基础上联合免疫治疗的pCR率则较高,从10%~40%不等。但新辅助治疗中,联合治疗的方式并非越多越好,需注意疗效与不良反应之间的平衡,避免因不良反应增加而减少手术机会和增加手术并发症。

在术后辅助免疫治疗方面,特别值得一提的是CheckMate-577研究,其为术后辅助免疫治疗食管或胃食管结合部癌的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。结果显示,纳武利尤单抗辅助治疗显著延长了患者的无病生存期(DFS),中位DFS从10.4个月延长到22.4个月,疾病复发风险降低了31%,展现出免疫治疗在术后辅助治疗中的良好应用前景。

曾珊教授:既往单纯抗HER2治疗并未给胃癌的精准治疗带来真正的改观,而免疫治疗的加入为HER2通路的个体化治疗拓宽了视野。基于现有的胃癌分子分型,对免疫治疗的潜在获益人群进行筛选,有望提高胃癌的临床治疗效果。随着对胃癌分子免疫特征研究的深入,有望发现新的生物标志物及潜在的治疗靶点,对胃癌个体化免疫治疗的发展起到了推动作用,未来或将基于生物标志物如PD-L1表达、MSI、肿瘤突变负荷(TMB)、EBV、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)等选择适合的治疗策略。而诸如抗体药物偶联物、双抗、疫苗等治疗药物的研发,特别是免疫联合治疗的加入将为胃癌治疗带来更大的探索空间。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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