疗效显著,安全性可控——第三代新型纳米聚合物胶束紫杉醇有望开启化疗新时代—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-01

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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化疗一直是肺癌新辅助治疗、辅助治疗以及晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的基石性治疗方案,但近几十年来研究进展相对缓慢。新型纳米聚合物胶束紫杉醇是2021年10月26日国家药监局(NMPA)批准的2.2类第三代紫杉醇最新剂型(境内外均未上市的创新剂型),相比普通溶剂型紫杉醇其疗效显著、安全性更佳,有望进一步提高目前化疗的应用现状。【肿瘤资讯】有幸邀请到了参与新型纳米聚合物胶束紫杉醇临床研究的江苏省肿瘤医院史美祺教授就该药临床研究中的经历和临床数据进行细致梳理。

史美祺
主任医师 教授 硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业


专业特长:晚期肿瘤治疗,擅长肺癌的内科治疗,参与过近80项国际国内多中心临床新药研究试验,发表论文50余篇,以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。


现担任:

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员

东西部肺癌协作组织(E-WEST LC)科学委员

国际肺癌协会会员,ASCO会员

疗效、安全性俱佳,第三代新型纳米聚合物胶束紫杉醇未来可期

史美祺教授:化疗在肺癌治疗中一直占据着非常重要的地位,早在上个世纪90年代中期,含铂双药化疗是晚期NSCLC的标准化疗方案,代表性药物有紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞以及2000年后的白蛋白结合型紫杉醇等。尽管化疗可以给病人带来生存期延长,但总体OS不足1年,5年生存率仅为4%-5%。2005年以吉非替尼为代表的靶向药物的出现极大改善了驱动基因阳性晚期NSCLC的临床预后,OS提高到2年甚至3年。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。到2015年,对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者,免疫治疗单药或者免疫治疗联合化疗明显改善了患者的预后,特别是PD-L1高表达的患者,单药免疫治疗的5年生存率甚至可以达到32%,这一切进一步提高了驱动基因阴性晚期NSCLC的生存预后。但是,即便在靶向和免疫治疗时代,化疗仍然是晚期甚至早期和局部晚期NSCLC的不可或缺的治疗手段。通过合理的全程管理用好这些治疗手段,患者才有最长生存获益的机会。

总体而言,在靶向、免疫治疗取得突飞猛进的今天,化疗药物的进展虽然缓慢,但在肿瘤治疗中仍然扮演着非常重要的地位。上个世纪90年代中后期开发了第三代含铂双药化疗方案后,全球一直再没有取得显著突破。众所周知,紫杉醇是一个广谱抗肿瘤药物,在包括肺癌在内的多个实体瘤中均有适应证,并且疗效显著。但其具有高度疏水性,难以实现线性的药物浓度,需要使用助溶剂聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇混合溶媒,后者具有可引起严重的过敏反应及周围神经病变等副作用、需预先进行抗过敏预防处理和使用特殊材料的输液器等特点,限制了溶剂型紫杉醇剂量的提升和疗效的提高以及安全性和方便性。在这一背景下,国内外药企均在进行紫杉醇新剂型的探索研究,白蛋白结合型紫杉醇的研发成功,使其可以做到完全的去过敏和剂量的大幅度提高。相比溶剂型紫杉醇,白蛋白结合型紫杉醇有效率得到了进一步提升。基于白蛋白结合型紫杉醇在晚期NSCLC研究中不需要抗过敏预处理,疗效又优于传统型紫杉醇,很快在美国FDA获批晚期NSCLC一线治疗适应症,目前国内只有乳腺癌适应症获批。另一个紫杉醇类药物是脂质体紫杉醇,虽然降低了过敏反应发生率,但临床研究显示其最大耐受剂量和普通紫杉醇完全一样,且疗效无提高。

与此同时,国内外也在积极探索紫杉醇的聚合物胶束剂型,虽然走在最前面的是韩国的紫杉醇胶束Genexol-PM,但结果并不理想。它的Ⅰ期研究结果显示,最大剂量限制性毒性(DLT)390mg/m2,为早年紫杉烷类药物研究爬升的最高剂量;在晚期NSCLC一线联合顺铂的Ⅱ期临床研究中,该紫杉醇胶束有效率达到38%,相比于普通溶剂型紫杉醇26%的有效率有一定升高,但也仅仅与白蛋白结合型紫杉醇数据相当,似乎并没有显示出疗效更高优势。2010年以后,我国也开发了一款新型的纳米级聚合物胶束紫杉醇(粒径18-20nm),在江苏省肿瘤医院开展的Ⅰ期临床试验结果显示,其在多线治疗后、无标准治疗方案的晚期NSCLC中有效率可以达到35%,PFS可以达到5.5个月(图1)。既往大型Ⅲ期临床研究结果显示,溶剂型紫杉醇联合卡铂或顺铂的有效率约为25%-30%,PFS仅为4-5个月左右。聚合物胶束紫杉醇治疗多线治疗失败的病人,仍然能够达到和紫杉醇联合含铂方案一线治疗相当的疗效,这展示了我国自主创新研发的聚合物胶束紫杉醇作为剂型改造后的化疗药物,即便在后线治疗时仍然能发挥出很好的治疗作用。就安全性而言,在上述Ⅰ期临床研究过程中,入组患者在没有进行抗过敏预处理和应用止吐药预防恶心、呕吐等情况下,它从175mg/m2开始剂量爬坡试验,达到的最大剂量限制性毒性(DLT)是435mg/m2,最大耐受剂量(MTD)是390mg/m2,明显高于韩国的紫杉醇胶束。相比于普通溶剂型紫杉醇历史对照,聚合物胶束紫杉醇在血液学毒性和消化道毒性方面耐受性良好,安全性更优。


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图1 注射用紫杉醇聚合物胶束Ⅰ期临床人体耐受性及药代动力学试验

在Ⅰ期临床试验结束后,基于聚合物胶束紫杉醇的显著临床疗效和安全性结果,随后开展了一项由吴一龙院长、韩宝惠院长和我作为PI的Ⅲ期、多中心、随机对照临床研究。来自24个中心的448例初治的晚期NSCLC患者,按2∶1随机分配,实验组接受聚合物胶束紫杉醇加顺铂治疗,对照组接受传统溶剂型紫杉醇加顺铂治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。主要终点是有效率(ORR),次要终点包括PFS、OS和安全性。数据截止日期为2019年1月26日。聚合物胶束紫杉醇的剂量为230-300 mg/m2,如果病人230 mg/m2能耐受,第二个周期可以升到300 mg/m2(图2)。研究结果显示,实验组和对照组的ORR分别为50.3%和26.4%(图3),这个疗效在化疗史上应该是一个里程碑式突破。此外,实验组和对照组的中位无疾病进展时间(PFS)分别为6.4个月 vs 5.3个月,实验组显著改善患者的无进展生存期。总生存期数据还不成熟,实验组和对照组的中位总生存时间(OS)分别为18.0个月 vs   16.4个月,实验组显示出改善患者总生存期的趋势。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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