【医诺学院】BRAF+最前沿月评|第十一期 BRAF V600E高突变等位基因频率的黑色素瘤常位于躯干,具有较好的预后特征—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-03

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念,以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了BRAFV600E突变等位基因频率(MAF)影响黑色素瘤临床病理特征, TMB和炎症基因表达与晚期黑色素瘤免疫治疗后的临床预后相关以及晚期黑色素瘤患者接受帕博利珠单抗治疗后应用伊匹木单抗或BRAFi±MEKi的抗肿瘤活性:来自KEYNOTE-006分析,特别邀请复旦大学附属肿瘤医院徐宇教授为我们带来深入解读。

徐宇 教授
副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科主任助理
中国临床肿瘤协会(CSCO)黑色素瘤专委会委员
上海抗癌协会黑色素瘤专委会秘书长
上海抗癌协会软组织肉瘤专委会秘书
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会黑色素瘤学组成员
中国医学教育协会骨软肿瘤专委会成员
专业从事黑色素瘤、软组织肿瘤的外科手术和多学科综合治疗

1. BRAFV600E突变等位基因频率(MAF)影响黑色素瘤临床病理特征

2. TMB和炎症基因表达与晚期黑色素瘤免疫治疗后的临床预后相关

3. 晚期黑色素瘤患者接受帕博利珠单抗治疗后应用伊匹木单抗或BRAFi±MEKi的抗肿瘤活性:来自KEYNOTE-006分析

4. 达拉非尼和曲美替尼联合Spartalizumab 或安慰剂治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性皮肤黑色素瘤患者的 III 期临床研究 COMBI-i中完全缓解患者的评估

5. BAMM研究的最终结果:黑色素瘤中的BRAF、自噬和MEK抑制剂:达拉非尼、曲美替尼和羟基氯喹在晚期BRAF突变黑色素瘤患者的I/II期试验

1. BRAFV600E突变等位基因频率(MAF)影响黑色素瘤临床病理特征

研究背景:皮肤黑色素瘤在临床病理表现、演变和预后方面表现出高度的异质性。

研究方法:进行下一代测序分析原发性黑色素瘤(MMp)及其配对转移瘤(MMx)不同区域的热点突变。根据MMp中BRAFV600E突变等位基因频率(MAF)的变异程度评估临床病理特征。

研究结果:在我们的14例浅表扩散型黑色素瘤,10例结节型黑色素瘤和52例转移瘤的队列中,17/24(71%)黑色素瘤有BRAFV600E突变,5/24(21%)有NRASQ61突变。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。我们观察到7/17(41%)MMp中存在BRAFV600E MAF(H-BRAFV600E)的高度变异。H-BRAFV600E MMp均位于躯干上,具有较低的Breslow和有丝分裂指数,第一个转移灶主要是淋巴结转移。在H-BRAFV600E患者中,纺锤状肿瘤细胞(Spin)和高淋巴细胞浸润(HInf)区域更为常见(4/7;57%),而在低BRAFV600E MAF变异肿瘤(L-BRAFV600E)中,上皮样肿瘤细胞(Epit)和低淋巴细胞浸润(LInf)区域占主要地位(6/10;60%)。H-BRAFV600E/Spin/HInf MMp患者具有更好的预后特征和淋巴结首次转移。

研究结论:H-BRAFV600E MMp位于躯干,具有较好的预后特征,如Breslow和有丝分裂指数较低,以及淋巴细胞浸润较高。

专家点评

皮肤恶性黑色素瘤携带BRAF V600位点突变的概率约为50%。通常认为携带BRAF突变的黑色素瘤患者较为年轻、疾病负荷较重、进展较快从而预后不佳。目前对于BRAF突变的晚期黑色素瘤,联合达拉非尼和曲美替尼的双药靶向治疗,和以PD-1单抗为代表的免疫治疗,都被获批一线治疗的选择。但是对于BRAF突变型黑色素瘤的临床预后因素,以及晚期治疗疗效预测指标尚不清楚,亟需适合临床运用的可推广的生物学标志物被发现和应用。本研究全面而精细地利用了目前临床可及的DNA及RNA测序技术,结合常规的病理免疫组化检测,通过与原发病灶和转移病灶的临床因素的比较,发现了原发肿瘤的BRAF突变丰度的高度异质性,与病灶梭形细胞形态、较浅的浸润深度、较低的核分裂象及较高的淋巴细胞浸润、更易出现淋巴结首发转移等特点相关,提示出现突变丰度高度异质的黑色素瘤,可能具有较早的临床分期及更好的临床预后,并可能是免疫治疗的敏感人群。尽管本项研究中所涉及的病理评估方法,对临床常规病理操作仍旧提出了较为复杂和细致的要求,但其结果提示了我们在临床工作中,可以通过肿瘤细胞的形态、及对于同一肿瘤内不同区域的基因突变异质性高低,来初步预测患者的预后和对于治疗的反应,具有一定的应用前景。同时,本研究中所提到的浸润较表浅、淋巴细胞浸润较多且存在基因突变丰度高易质性的黑色素瘤,可能就是已存在消退现象的皮肤型黑色素瘤,其肿瘤免疫微环境较好,可能更适合先接受免疫治疗。

表1. 临床病理特征



640.webp (1).jpg

图1. (a) 根据BRAFV600E MAF(高与低)的差异及其原发性黑色素瘤斑点的淋巴细胞浸润程度进行患者分布。(b) 根据BRAFV600E MAF的差异,结合其组织表型特征和原发性黑色素瘤斑点的淋巴细胞浸润程度进行患者分布。(c) Breslow厚度取决于BRAFV600E MAF的差异、细胞学特征和淋巴细胞浸润,根据原发性黑色素瘤的Breslow厚度(<4mm vs. ≥4mm)的患者数量。(d)按照有丝分裂指数(<6 vs.≥6), 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。根据BRAFV600E MAF的差异、细胞学特征和淋巴细胞浸润程度的有丝分裂的数量和患者数量。(e) MMp和(f)第一个MMx位置取决于H-BRAFV600E/Spin/HInf vs. L-BRAFV600E/Epit/LInf患者。采用t检验和Fisher精确检验进行统计分析(*p<0.05;**p<0.01)。

2. TMB和炎症基因表达与晚期黑色素瘤免疫治疗后的临床预后相关

摘要:黑色素瘤患者的预后在过去十年中有了很大改善,这得益于针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)的免疫疗法的研发和FDA获批。然而,并不是所有患者都能从中获益。确定生物标记物,以预测哪些患者最有可能从中获益,是一个值得深入研究的领域。在这里,作为CheckMate-066和067 III期临床试验评估免疫肿瘤治疗的一部分,我们报告了肿瘤突变负荷(TMB)、炎症基因表达特征和BRAF突变状态与晚期黑色素瘤患者的肿瘤响应、无进展生存率和总生存率的相关性的探索性分析。在CheckMate-067入组的患者中,与低TMB(≤中位数)和低炎症特征评分的患者相比,高(>中位)TMB及高炎症特征评分的患者,接受PD-1单抗nivolumab(NIVO)或与CTLA-4单抗ipilimumab(IPI)联合或单独使用IPI存活时间更长。CheckMate-066中接受NIVO治疗的患者,同样是TMB高的预后更好。此外,高TMB且无BRAF突变时可获得更长的生存获益。PD-L1、TMB和炎症特征之间的相关性较弱。TMB、炎症基因表达特征和BRAF突变状态的联合评估或许可以预测晚期黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的响应。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读33
分享