甲状腺癌领域新进展之综合治疗篇—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-06

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





尽管新冠疫情席卷了全球,改变了大家的生活,2020年以来关于甲状腺癌的研究领域仍仍精彩纷呈。针对甲状腺癌的综合治疗,也有了很多新的进展,在此挑选有一定代表性的研究进行总结,供各位同道参考。

主动监测

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)包括乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)、滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、Hürthle细胞癌和低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC),约占甲状腺癌(thyroid carcinoma, TC)的95%以上1。

上世纪90年代,日本KUMA医院和癌症研究会有明医院开展了一项对低危甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)患者进行主动监测(active surveillance, AS)的前瞻性试验,发现低危PTMC的癌灶生长或新发淋巴结转移率低,即使出现上述进展之后进行手术,也并没有影响患者预后;并且在AS期间没有患者出现远处转移或死亡。

近期来自日本内分泌外科学会发布的《成人低危PTMC的管理共识声明》,揭示了满足多学科诊疗团队合作、规范准确评估原发肿瘤及淋巴结状态的条件下,AS可成为低危PTMC患者的一种安全管理策略。共识中阐明低危PTMC患者,即临床TNM分期为T1aN0M0的PTMC,且无下述高危特征,适合进行AS:(1)临床上证明有淋巴结转移或远处转移(罕见);(2)临床上考虑明显侵犯喉返神经或气管;(3)细胞学诊断为侵袭性PTC亚型(罕见);(4)肿瘤临近气管并可能侵犯;(5)肿瘤临近喉返神经;(6)合并其他甲状腺或甲状旁腺疾病需手术;(7)年龄<20岁(目前无该人群的证据)。对肿瘤侵犯和淋巴结转移首选超声,并且强调超声医生的经验丰富性对于AS的决策和实施至关重要。2基于此共识声明,临床医生对低危PTMC患者的管理可以更加规范,并为患者争取更好的临床获益。

促甲状腺激素抑制治疗

DTC属于促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)依赖性内分泌肿瘤,TSH抑制治疗是降低DTC患者的复发和死亡率的重要治疗手段。

在中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会和中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会联合发布的《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(2020版)》中,推荐DTC术后应及时进行 TSH 抑制治疗。根据初始复发危险度分层制定初始(术后1年内)抑制目标:(1)低危组患者:单侧腺叶切除术后TSH控制在0.5~2.0 mU/L;全甲状腺切除或近全甲状腺切除术,术后血清中测不到甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg),TSH控制在0.5~2.0 mU/L;全甲状腺或近全甲状腺切除术,术后血清中测到低水平Tg,TSH控制在0.1~0.5 mU/L。(2)中危组患者:TSH控制在0.1~0.5mU/L。(3)高危组患者:TSH控制在<0.1 mU/L。TSH 抑制治疗首选 L-T4 口服制剂,并且须定期复查血清甲状腺功能以调整药量、确定TSH维持于目标范围。对于TSH 需长期维持在<0.1mIU/L的部分中高危患者,须定期随访,根据治疗的获益与心血管不良事件等副反应风险,来制定个体化的TSH抑制目标3。

131I治疗

131I用于DTC治疗迄今已有近80年的历史,是术后重要治疗手段之一, 其治疗方式包括131I消融(清甲治疗)、131I辅助治疗和131I治疗(清灶治疗)。在《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(2020版)》中,推荐行甲状腺全切除术或近全切除术的DTC 患者,术后宜根据TNM分期、复发危险度分层以及术后碘治疗前评估,选择性应用131I治疗3。

131I辅助治疗的目的在于破坏未被影像学证实的DTC病灶,从而降低疾病特异性复发和死亡风险。参考一项最新研究,当DTC患者体内没有甲状腺残余病灶时,不明原因的Tg升高很可能意味着体内存在亚临床病灶,统计分析的结果表明DTC术后不明原因高Tg血症是131I辅助治疗适应证。总结为具有以下特征的中高危患者适合应用131I辅助治疗:(1)肿瘤侵犯至甲状腺外软组织且病灶已通过手术切除达到肉眼无残留;(2)肿瘤为高细胞型、弥漫硬化型等侵袭性组织学亚型;(3)术后病理提示转移性淋巴结超过5个或最大径≥3cm;(4)术后出现不明原因的高Tg血症4。

但是甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)病灶并不具备摄碘特性,仅有当MTC 同时伴有 DTC病灶时,才考虑结合其DTC部分的临床病理特征决定是否使用131I治疗。

放射治疗

放射治疗(radiation therapy, RT)目前在甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)局部肿瘤控制中的作用至关重要。一项纳入1984~2017年间104例ATC患者接受长期RT的回顾性研究结果显示,RT≥60Gy与局部区域无进展生存期和总生存期(overall survival, OS)的改善相关。毒副作用方面,最常见的是3级不良事件包括皮炎和粘膜炎。总的来看,RT能为局部晚期ATC患者带来临床获益,且毒性作用可接受5。ATC患者推荐施行手术和药物治疗,同时联合积极的RT。

但目前对于DTC和MTC,不建议在其治疗中常规使用RT。只有当患者局部复发风险较高时,综合评估RT带来的获益和副反应后,方可考虑针对性开展RT。

640.webp (12).jpg

靶向治疗和碘难治性分化型甲状腺癌的靶向治疗

当DTC病灶在常规131I治疗中逐渐或完全丧失摄碘功能,或在大剂量131I治疗后仍出现转移灶进展,这部分患者最终被诊断为碘治疗难治性分化型甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer, RAIR -DTC)6,此时患者没有进一步131I治疗的指征。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。对于稳定或无症状的RAIR -DTC患者,主要依靠TSH抑制治疗和密切监测(3~6月/次);而进展性或有症状的RAIR -DTC,可考虑靶向治疗作为全身系统治疗的选择。

多靶点激酶抑制剂

在经典的DECISION研究和SELECT研究中,多靶点激酶抑制剂(multiple kinase inhibitors, MKI)索拉菲尼和仑伐替尼对进展性RAIR-DTC有显著的疗效,二者的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为10.8个月和18.3个月,客观缓解率(objective response rate, ORR)分别为12%和65%7, 8。目前中国食品药品监督管理总局(China Food And Drug Administration,CFDA)已批准索拉菲尼用于治疗RAIR-DTC,仑伐替尼也在2020年11月获得CFDA批准用于治疗DTC患者。

关于仑伐替尼的晚期进展性TC临床试验正在如火如荼地开展中。一份来自俄罗斯的单中心回顾性研究的数据显示,仑伐替尼治疗状态较差的转移性RAIR-DTC患者疗效良好。大部分患者的ECOG状态为1~2,总体ORR为61.4%,完全缓解率(complete response, CR)、部分缓解率(partial response, PR)和疾病稳定率(stable disease, SD)分别为2.3%、59.1%和20.5%;总体常见的不良反应包括:乏力、食欲不振、高血压、体重减轻、腹泻等,耐受性良好9。

安罗替尼是国产自研的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI),可作用于血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)及血小板源生长因子受体(platelet-derved growth factor receptor, PDGFR)等多个靶点。在2020年欧洲肿瘤内科协会(the European Society for Medical Oncology, ESMO)年会公布的II期临床试验结果来看,已经达到预期研究终点,经安罗替尼治疗后ORR达到59.21%,PFS获益为40.54个月,可有效实现肿瘤缩小;同时毒副作用反应主要有高血压、手足综合征、蛋白尿、高脂血症等,治疗耐受性良好10。目前CFDA批准安罗替尼的新适应症为晚期或转移性MTC,此结果有望助力成为治疗RAIR-DTC的新选择。

索凡替尼是多靶点TKI,作用于肿瘤血管生成及肿瘤免疫逃避相关的激酶(VEGFR、FGFR-1、集落刺激因子-1受体(colony-stimulating factor-1 receptor, CSF-1R))等。在2020年9月公布的我国多中心II期临床试验结果显示,在26例局部晚期或伴有远处转移的RAIR -DTC患者中,ORR为21.7%,中位PFS为11.1个月;在全部入组患者中,总体 ORR 为 23.2%,疗效不亚于索拉菲尼。≥3级不良事件主要为高血压和蛋白尿,表现出良好的疗效和耐受性11。

多纳非尼是国产新型MKI,作用于Raf激酶、VEGFR等靶点,从而发挥与索拉菲尼相似的疗效。在2020年10月发表的我国多中心II期临床试验中,共纳入35例RAIR-DTC患者,服用300mg亚组的ORR、中位PFS和肿瘤缩小趋势均优于服用200mg亚组(13.33% vs. 12.5%,14.98月vs. 9.44月)。在安全性方面,两组治疗相关的不良事件大多为1-2级,3级不良事件发生率分别为11.43%和22.86%,总体上耐受性良好12。

阿帕替尼是我国原研的VEGFR-2靶向抑制剂,2020年ESMO大会上公布了其治疗局部进展或转移性RAIR-DTC的III期结果,ORR率为54.35%,中位PFS和OS为22.21个月、29.9个月,≥3级治疗相关不良事件主要是高血压、手足综合征和蛋白尿。从目前的数据来看,阿帕替尼显着改善了局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的PFS,OS和ORR,并且有很好的耐受性13。虽然目前阿帕替尼仍未获批,但是对于标准的靶向治疗失败的患者其仍可以作为一个药物的选择。

针对特定基因的靶向治疗

除了多靶点激酶抑制剂药物试验的开展,针对特定基因的靶向治疗也是近年来的研究热点。

大约有7%的PTC会发生RET基因融合1。研究显示RET抑制剂塞尔帕替尼(LOXO-292)可能成为一个新的治疗选择。LIBRETTO-001是围绕塞尔帕替尼的I-II期临床试验,RET融合阳性DTC经塞尔帕替尼治疗后ORR为79%,且3级以上不良事件的发生率较低,仅有2%的患者因为毒副作用而中止试验14。

NTRK基因变异在PTC中的发生率约2%。拉罗替尼是靶向NTRK基因编码的酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosine kinase receptor, TRK)家族的高选择性抑制剂,最新临床研究结果显示拉罗替尼用于治疗TRK融合阳性TC具有良好的疗效和耐受性,ORR为79%,12个月PFS率为81%。不良事件大多为1-2级,与拉罗替尼相关的≥3级不良事件发生率为7%15, 16。

靶向联合免疫治疗

基于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade, ICB)的治疗是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展。对于晚期进展性TC的治疗,除目前MKI和针对BRAF、RET等特定基因的靶向药物之外,ICB也是治疗的希望之一。

尽管MKI药物如索拉非尼、仑伐替尼单药在延长RAIR-DTC患者PFS上的显著疗效,但仍有少部分会出现疾病进展的情况,靶向联合ICB的研究开展为临床医生指明了新的方向。一项多中心II期临床试验结果显示,对于仑伐替尼单药治疗出现进展的RAIR-DTC患者,加用帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)治疗后的ORR为15%。15%患者出现PR,85% 患者表现为SD,临床获益率(clinical benefit rate, CBR=ORR+SD)为100%。中位PFS为12.6个月。最常见的3级不良事件为呼吸困难和高血压(均为12%),表明患者对仑伐替尼治疗加用帕博利珠单抗耐受良好17。

甲状腺髓样癌的靶向治疗

甲状腺髓样癌是来自甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的恶性肿瘤,具有合成分泌降钙素的功能,属于神经内分泌肿瘤的一种。

根据最新发布的《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)》,甲状腺髓样癌推荐首选以外科手术为主的治疗方式。同时考虑到MTC总体上的侵袭性高于DTC、滤泡旁细胞肿瘤不依赖TSH、大多数MTC都伴有 RET 基因突变及少数伴有RAS基因突变等因素,对于局部晚期不可手术 MTC 则推荐靶向治疗作为全身系统治疗的重要方式18。

多靶点激酶抑制剂

凡德他尼和卡博替尼是小分子多靶点 TKI药物,获得美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)批准用于治疗局部晚期或转移性MTC,但这两种药物尚未在中国上市。

安罗替尼作为我国拥有自主研发产权的TKI药物,其在MTC的治疗中也显示出优异的疗效。ALTER01031是围绕进展或伴有远处转移MTC的IIb期临床试验,结果显示,安罗替尼可使MTC的PFS从11.07个月延长至20.67个月;不良事件方面,3级以上的发生率只有27.43%,与安慰剂组无统计学差异,具有良好的安全性19。因此安罗替尼有望成为中国第一个用于MTC的靶向药物。

在上述索凡替尼的国内多中心试验中,纳入27例局部晚期或伴有远处转移的MTC患者,其ORR为22.2%,中位PFS为11.1个月11。相比于安罗替尼的数据,索凡替尼治疗MTC的疗效差强人意。

高选择性 RET 抑制剂

RET基因突变大多数发生在MTC,高选择性RET抑制剂针对RET的融合突变及点突变均有明显的治疗效果。相比于多靶点激酶抑制剂的非选择性性质,高选择性RET抑制剂显示出更显著的疗效和更低的严重不良事件发生率。

塞尔帕替尼(LOXO-292)在2020年5月获得FDA加速批准上市。LIBRETTO-001的结果令人惊喜,对于既往经治和未经治疗的RET突变型MTC患者,ORR分别为69%和73%;对于经治的RET融合阳性MTC患者,ORR为79%;对于脑转移ORR高达91%。虽多数病人仍存有效反应或无病情进展,但平均反应持续时间(duration of response, DOR)和PFS未达到明显改变。最常见副作用是口干、腹泻、高血压、肝酶升高、疲乏、便秘和头痛,绝大部分均为1级,耐受性良好14。三个亚组均出现了CR,为塞尔帕替尼治疗携带RET体细胞变异的其他实体瘤提供新的思路。

而另一种小分子高选择性RET抑制剂普雷替尼(BLU-667)也取得令人欣喜的进展,在2020年ESMO会议上公布的ARROW研究结果中:既往未经治疗RET突变型MTC患者ORR达74%;经治MTC患者ORR也达到了60%,90%的患者达到18个月中位DOR;RET融合阳性MTC患者ORR为91%,疾病控制率(disease control rate, DCR)达到了100%;常见不良反应为高血压、腹泻、疲劳等,其耐受性较好。结果证明了普雷替尼对于RET突变MTC的确切疗效20。FDA在12月批准BLU-667用于治疗晚期或转移性RET突变和RET融合阳性MTC患者。

MTC具有众多基因突变,为全身系统治疗提供许多潜在靶点。在MTC诊断的早期重视基因检测,既可以为治疗和预后提供指导信息,对有风险的家族成员采取积极干预处理;还可以明确治疗靶点,为晚期MTC患者争取更多的治疗有效率与生存时间。

甲状腺未分化癌的靶向治疗

甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)是侵袭性最高的甲状腺恶性肿瘤,具有进展迅速、高远处转移率及致死率高等临床特征。大部分ATC患者都会在发病6个月后死亡,目前仍没有疗法可用于治愈或延长ATC患者的生存21。TP53、BRAF、TRET、RAS基因是ATC中最常见的基因突变位点22,对于局部晚期或远处转移的ATC,近几年的研究进展主要集中在靶向药物以及免疫治疗联合靶向药物治疗。

多靶点激酶抑制剂

BRAF V600E突变在ATC中占比较高(25%~50%),当BRAF突变合并TERT启动子突变时,意味着预后更差23。2018年FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼用于治疗发生BRAF V600E突变的局部晚期或者转移性ATC24,但目前暂未在中国获得治疗ATC的适应证。

同时经典药物仑伐替尼用于晚期ATC也取得了一定的效果。2019年在日本开展的一项17例ATC患者应用仑伐替尼单药治疗研究Study 208,结果令人鼓舞:24%患者达到PR,中位PFS为7.4个月,DCR达到94%。2020年发表在J Endocr Soc摘要的Study 213旨在评估更广泛的ATC患者中(N=34例)仑伐替尼单药治疗的有效性和安全性,但是结果却不如人意。只有1例患者经仑伐替尼治疗后达到PR,ORR为3%,7例患者肿瘤缩小22%~63%,但未达缓解标准;中位PFS和OS为2.6个月和3.2个月;82.4%的患者发生3~4级治疗相关不良事件。这份数据表明可能有必要进一步研究仑伐替尼联合ICB的治疗方式25。

免疫治疗

除了靶向治疗,免疫治疗也在ATC的治疗中崭露头角。2020年5月于JCO发表的II期临床试验结果,揭示了PD-1单抗类药物对于ATC的疗效。该实验纳入42名经治转移性ATC患者,给予PD-1抑制剂spartalizumab单药治疗。总体ORR为 19%,其中3例达到CR,5例PR;PD-L1阳性患者的缓解率高于 PD-L1 阴性患者(29% vs. 0%);治疗相关不良反应与既往PD-1抑制剂研究中观察到一致,治疗DOR还有待进一步确定26。

今年年初公布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗转移性ATC的II期临床研究,数据显示CR率、SD率和疾病进展率(progressive disease, PD)分别为66%、16%和16%,中位PFS和OS分别为16.5个月和17.5个月,有一半的患者出现3~4级毒性,需要减少或停用仑伐替尼。总体而言仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗ATC是安全有效的27。另外II期前瞻性临床试验ATLEP正在进行,在同样联合治疗方案干预3个月后,ORR为30%,达到主要研究终点,目前公布的ATC患者PR率和SD率分别为37.5%和62.5%,期待后续更具突破性的结果28。

随着甲状腺癌分子机制研究的不断深入,靶向治疗开创了良好的应用前景,能够更高效、更有选择性地治疗进展性和晚期不可手术的TC,但是如何平衡好药物疗效、毒副反应及患者生活质量三者之间的关系,仍是未来非常重要的临床挑战和研究热点。

免疫治疗的探索也带来晚期TC治疗模式的转变。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。ICB单药或联合治疗应用于进展性TC中的相关数据还在不断积累,入组患者包括DTC、ATC、PDTC和MTC,然而结果并不理想,目前试验结果提示有效反应率不高,仅有少数表现疗效优异29,仍需要更大规模的临床试验来评估缓解率及其远期疗效。

今后还将有更多的分子靶向药物、免疫治疗等新兴治疗技术应用于甲状腺治疗领域,有关药物的研究方向也会逐步向多个靶向药物联合使用、靶向治疗联合免疫治疗等转变,期待取得更多的突破。

甲状腺癌远处转移的综合治疗

DTC和ATC远处转移可发生于肺、骨和脑等,MTC则可发生肝转移1。针对DTC的转移病灶,《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(2020版)》推荐首选手术治疗;若无法手术,可选择131I治疗、外照射治疗、TSH抑制治疗、靶向治疗、物理治疗等综合治疗方式3。针对MTC的转移病灶,《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)》推荐靶向治疗为主要的治疗选择18。

来自法国的一项回顾性研究TUTHYREF提示了18F-FDG PET/CT对DTC伴骨转移患者行放射性碘治疗疗效的预测价值,当骨转移灶表现为摄取18F-FDG PET/CT状态时,OS有显著降低(HR=3.79, p=.0204),放射性碘治疗对没有骨骼外转移灶和不摄取18F-FDG PET/CT的患者更可能有效,表明在诊断为发生骨转移的DTC后,应立即进行18F-FDG PET/CT的评估30。

甲状腺癌的综合治疗和全程管理环环相扣,更是与甲状腺癌的分子机制研究紧密结合。唯有不断探索其本质的奥秘,才能取得更多创新和突破。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读37
分享