T-DXd开创HER2阳性胃癌治疗新思路,前景广阔—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-13

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人表皮生长因子受体2(HER2)阳性胃癌(GC)治疗选择有限,需要开发更多有效药物和治疗策略。T-DXd(Trastuzumab deruxtecan)是一种新型抗HER2抗体偶联药物(ADC),DESTINY-Gastric01研究显示HER2阳性进展期胃或胃食管结合部癌(AGC)患者接受T-DXd治疗较医师选择化疗具有更佳疗效。T-DXd还表现出强大的旁观者效应和与多种药物的协同作用,有望带来多种临床情境中的治疗进展。

HER2阳性AGC治疗选择有限,亟需新型治疗药物

GC是全球死亡率居于第3位的恶性肿瘤。尽管多种化疗药物可用于AGC的治疗,AGC患者的中位生存期(OS)仅为1年左右。10%~20%的GC存在HER2基因扩增或HER2蛋白过表达。美国临床肿瘤学会/美国病理学会(ASCO/CAP)指南将HER2阳性GC定义为免疫组化(IHC)3+,或IHC 2+及原位杂交(ISH)+。HER2+ AGC侵袭性强,但是对于预后的影响还存在矛盾结论。

ToGA研究中,曲妥珠单抗加入化疗可显著延长HER2阳性患者的OS,因此曲妥珠单抗获批用于HER2阳性AGC患者的治疗。然而之后,拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗,以及进展后继续使用曲妥珠单抗等抗HER2研究相继失败。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。究其原因,可能在于AGC的HER2存在异质性,曲妥珠单抗暴露导致HER2表达下调,以及PI3K/AKT信号通路活化等原发或继发耐药机制。开发抗HER2新型有效药物成为亟待解决的问题。

T-DXd可作为HER2阳性AGC患者三线治疗优选

T-DXd是含有拓扑异构酶Ⅰ抑制剂deruxtecan的ADC,药物抗体比高达8:1。T-DXd的肽连接子在血浆中稳定,粘附于肿瘤细胞和内化后,肽连接子被溶酶体酶裂解而释放出deruxtecan,deruxtecan比伊立替康具有更高的抗肿瘤活性。此外,T-DXd对于邻近HER2阳性肿瘤细胞的HER2阴性细胞也具有抗肿瘤作用,所谓的旁观者杀伤效应可以克服肿瘤内异质性(图1)。

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图1. T-DXd结构和作用机制

T-DXd在HER2阳性AGC患者中进行的1期研究中表现出抗肿瘤疗效,因此被美国食品药品监督管理局(FDA)和日本授予AGC突破性疗法认定。之后的随机2期研究DESTINY-Gastric01研究对比了T-DXd和医师选择化疗(伊立替康或紫杉醇)在包括曲妥珠单抗在内的二线或以上化疗后进展的HER2阳性AGC患者中的疗效。研究达到主要终点,T-DXd显著改善客观反应率(ORR)(51.3% vs 14.3%,P<0.0001),延长OS(中位12.5个月 vs 8.4个月,HR 0.59,P=0.0097)和无进展生存期(PFS)(中位5.6个月 vs 3.5个月,HR 0.47,P=0.0003)。T-DXd在日本获批用于HER2阳性AGC患者的挽救治疗。

但是需要注意T-DXd的不良事件(AE)。T-DXd的血液学毒性常见,包括≥3级中性粒细胞减少(51.2%),贫血(37.6%)和血小板减少(11.2%)。间质性肺病(ILD)/肺炎发生率为9.6%,大多为低级别(9/12),2例患者3级,1例4级。此外,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康禁用于严重腹膜转移导致肠道损伤和/或大量腹水的患者,T-DXd使用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为载荷,疗效和安全性需要在上市后继续评估。

NCCN指南推荐不论HER2状态,AGC的三线或后线治疗为伊立替康和和曲氟尿苷替匹嘧啶(TFTD)。帕博利珠单抗可用于高度微卫星不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)或PD-L1 CPS≥1的AGC患者。日本胃癌治疗指南推荐纳武利尤单抗作为三线或后线治疗。将4种后线治疗药物进行对比,T-DXd三线及以上治疗HER2阳性AGC患者似乎具有最佳疗效(表1),因此,T-DXd可被推荐作为HER2阳性AGC患者的三线治疗首选。



联合治疗策略

T-DXd是否可取代曲妥珠单抗联合其他抗肿瘤药物是目前的研究热点。但是,需要关注T-DXd联合细胞毒药物的安全性。考虑到T-DXd治疗乳腺癌和胃癌具有不同的推荐剂量,T-DXd联合细胞毒药物治疗时可使用5.4 mg/kg或以下的剂量。DESTINY-Breast07研究即将招募患者,T-DXd联合度伐利尤单抗、紫杉醇和帕妥珠单抗的安全性结果将作为联合细胞毒药物的参考。

HER2过表达和下游PI3K/AKT通路在放疗抵抗中具有一定作用。乳腺癌患者中联合抗HER2靶向治疗和放疗耐受性良好并具有良好疗效。因此,联合放疗和T-DXd也是治疗HER2+局部进展期胃食管结合部肿瘤的可能治疗策略,但是需小心监测肺炎AE。

血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)抗体雷莫芦单抗是胃癌中曲妥珠单抗之外唯一获批的分子靶向药物。HER2信号可增加血管内皮生长因子(VEGF),靶向HER2和VEGF可增强肿瘤抑制。因此,T-DXd和雷莫芦单抗的联合具有良好疗效潜力。此外,PI3K/AKT信号是抗HER2治疗的耐药机制,因此也应评估T-DXd联合依维莫司的可行性。

HER2抑制剂和免疫检查点抑制剂(ICI)可能具有协同作用。在小鼠移植瘤模型中,联合T-DXd和抗PD-1抗体比T-DXd单药更为有效。PANACEA Ⅰb/Ⅱ期研究显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2和PD-L1阳性患者具有获益。此外,联合VEGF抑制剂和免疫治疗也可以活化T细胞。因此,联合T-DXd和免疫治疗及雷莫芦单抗也是一种可能的策略。



各种临床情境下T-DXd的潜在治疗策略(图2)



一线治疗

DESTINY-Gastric03入组初治AGC患者,探索T-DXd联合化疗和/或度伐利尤单抗的安全性和抗肿瘤活性。类似于5-FU、奥沙利铂和伊立替康三药联合方案,T-DXd加入铂类和氟尿嘧啶类可行。和双药方案相比,三药序贯使用(T-DXd之后使用铂类和氟尿嘧啶类或相反)可以增强化疗作用。

纳武利尤单抗加入氟尿嘧啶和铂类双药化疗在HER2阴性AGC患者中可带来生存获益,纳武利尤单抗加入5-FU和伊立替康双药化疗治疗胃食管癌患者具有良好疗效。KEYNOTE-811研究正在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗AGC患者的疗效,如果结果为阳性,下一步将探索T-DXd联合化疗和ICI的可行性。

二线治疗

DESTINY-Gastric02是一项探索T-DXd二线治疗曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性AGC患者的2期研究。对比T-DXd和标准化疗(紫杉醇联合曲妥珠单抗)的3期研究DESTINY-Gastric04研究将开始招募患者。RAINBOW研究显示紫杉醇联合雷莫芦单抗疗效良好,T-DXd加入这个方案可能是有效策略。但是紫杉醇和T-DXd都可能导致ILD/肺炎和血液学毒性风险升高,因此T-DXd联合雷莫芦单抗治疗后使用紫杉醇化疗可能更好。

围手术期化疗期间或短期内早期复发的患者使用围手术期化疗药物疗效不佳。NCCN指南中,围手术期的优选方案是氟尿嘧啶联合奥沙利铂双药或氟尿嘧啶,奥沙利铂和多西他赛(FLOT)三药方案。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。因此复发性HER2阳性GC患者中,铂类,伊立替康,雷莫芦单抗和曲妥珠单抗是可选药物。在不久的将来,HER2靶向药物将可用于早期复发HER2阳性AGC患者的治疗中(如T-DXd联合雷莫芦单抗)。

三线治疗

目前HER2阳性AGC的三线治疗药物包括ICI,TFTD和T-DXd。国家癌症中心医院数据显示仅50%接受三线化疗的患者可以接受四线化疗,占所有AGC患者的不足30%,因此需要发展强效低毒的新型三线联合治疗方案。联合T-DXd和ICI是HER2+AGC患者具有潜力的三线治疗方案。

另一种可能是联合T-DXd和TFTD。在小鼠模型中,联合TFTD和伊立替康比单药具有显著更高的抗肿瘤活性。TFTD的一个成分曲氟尿苷可整合入DNA,这种机制可以和T-DXd拓扑异构酶Ⅰ抑制剂诱导的DNA链断裂协同。

围手术期治疗

HER2阳性乳腺癌中HER2靶向药在围手术期的作用已经得到证实。INNOVATION是一项评估曲妥珠单抗和帕妥珠单抗围手术期治疗HER2阳性GC患者疗效的2期研究。T-DXd在围手术期的作用也值得评估。此外也可以加入免疫治疗,纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合T-DXd是HER2阳性GC患者的另一个围手术期治疗选择。

T-DXd有望将适应证扩展至HER2低表达患者

T-DXd可抑制不同HER2表达水平肿瘤生长。DESTINY-Gastric01研究的探索队列中,IHC 2+和ISH-及IHC 1+患者的确认ORR分别是26.3%和9.6%。尽管疗效弱于HER2强阳性患者,T-DXd在HER2低表达AGC中也具有显著活性。因此,在所有临床情境中,T-DXd有潜力将适应证扩展至HER2低表达AGC患者。

结论

基于DESTINY-Gastric01研究的卓越结果,T-DXd已经成为HER2阳性AGC患者的优选挽救治疗药物。强大的临床疗效使得T-DXd在不同临床情境中的探索极具吸引力。T-DXd将持续在HER2阳性GC患者中推进,为GC患者带来更好预后。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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