【CDK4/6i学院】李恒宇教授:CDK4/6抑制剂的前世今生—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-20

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CDK4/6抑制剂突破了HR+/HER2-晚期乳腺癌的传统治疗瓶颈,使患者的生存时间得到显著的延长。CDK4/6抑制剂在作用机制、疗效、安全性、不良反应监测等方面有哪些差异呢?在不同疾病特征的患者人群中结果又有何不同?本期【肿瘤资讯】特别邀请到海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授,通过回顾CDK4/6抑制剂的关键性研究,深入分析不同种CDK4/6抑制剂之间的差异,探讨个体化的用药方案选择。

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回顾传统化疗和内分泌时代,HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存改善甚微,新药问世以前,化疗和靶向药物的进展停滞不前。直到2013年,哌柏西利成为第一个获FDA突破性药物认定的CDK4/6抑制剂,并于2018年在中国获批上市,成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准方案,引领HR+/HER2-乳腺癌治疗步入靶向治疗时代。

目前,全球有哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib等3种CDK4/6抑制剂上市,诸多循证医学证据证实了三者之间的疗效和安全性,但这并不意味着三种CDK4/6抑制剂药物在临床的使用是大同小异的,反之,对于临床医生来说CDK4/6抑制剂的选择更应谨慎入微,区别对待。3种CDK4/6抑制剂的化学结构存在差异,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。因此在作用机制、不同疾病特征患者的疗效、不良反应、给药方式等各不相同。

从作用机制而言,哌柏西利、Ribociclib对CDK4/6具有较高的选择性,而阿贝西利对CDK4/6选择性则相对较低。除了可作用于CDK4、CDK6之外,阿贝西利亦对CDK9存在抑制作用,这一机制很可能和其肠道毒性反应相关。从临床数据而言,在CDK4/6抑制剂一线治疗已公布的OS临床结局中,阿贝西利联合AI对比单药AI组OS无显著获益(P=0.1015),而在P-REALITY研究中哌柏西利联合AI一线治疗显著延长患者的OS,降低死亡风险42%,并在各个亚组具有显著生存获益,包括仅骨转移亚组(HR=0.406),TFI≥5年(HR=0.6)甚至10年(HR=0.44)的患者,这些患者在阿贝西利中并未观察到临床获益。另外,在既往内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中,3种CDK4/6抑制剂联合氟维司群均可改善患者的OS,生存获益一致,但在部分亚组患者中存在差异,比如哌柏西利能够显著延长继发性耐药患者10个月的OS(39.7个月 vs 29.7个月,HR=0.72),以及显著延长非内脏转移患者的PFS(HR=0.36)和OS(HR=0.69),但阿贝西利的获益有限。最后,CDK4/6抑制剂哌柏西利在亚洲人群的应用中,PALOMA-4研究进一步验证了在中国患者的疗效,哌柏西利联合AI相比与单药AI能够显著延长患者的PFS(21.5个月 vs 13.9个月),降低疾病进展风险32%。

除了疗效以外,CDK4/6抑制剂临床应用的安全性也是十分值得关注的问题。3种CDK4/6抑制剂因不良反应各具差异,因此需要监测的指标不同。与其他CDK4/6抑制剂相比,哌柏西利需要监测的指标较少,仅需常规监测血常规,临床管理更为便捷,并且PALOMA-4研究进一步验证了哌柏西利在中国患者的安全性,与既往研究结果一致。一方面,哌柏西利、Ribociclib与静脉血栓(VTE)没有相关性,而阿贝西利与VTE有显著相关性,目前阿贝西利在FDA中仍有VTE的警告。另一方面,阿贝西利对CDK4/6的特异性较低,所以导致了与其他两种CDK4/6抑制剂间质性肺病发生率的差异。同时,CDK4/6抑制剂研究中的生活质量结果显示,哌柏西利和Ribociclib可显著改善患者的总体QoL。因此,了解已上市的3种CDK4/6抑制剂在作用机制、疗效、安全性、监测要求等方面的差异,有助于指导临床进行个体化用药选择。

李教授回答热点问题



1.对于既往辅助治疗阶段使用过AI,但是DFI≥12个月的患者,一线治疗您会如何选择?

李恒宇教授:首先,患者DFI≥12个月,说明AI辅助治疗没有耐药,因此晚期一线治疗使用AI并不会影响CDK4/6抑制剂的疗效;其次,相比氟维司群,AI作为口服药,临床管理更为方便,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。因为氟维司群为肌注用药,患者需要每月一次,同时部分患者注射完氟维司群反馈肌注部位疼痛,难以坚持;最后,还应该根据患者的经济情况去选择合适的药物。综上,针对这类患者,一线治疗依然可选择CDK4/6抑制剂+AI。



2.对于同时伴有骨转移和内脏转移的HR+晚期乳腺癌患者,3种CDK4/6抑制剂的选择上是否有倾向性?

李恒宇教授:建议根据CDK4/6抑制剂骨转移及内脏转移的亚组分析的结果、药物的不良反应、经济学和可及性等进行综合考虑推荐。



3.对于ERS1突变的HR+晚期乳腺癌患者,一线治疗应该选择CDK4/6抑制剂+AI还是CDK4/6抑制剂+氟维司群?

李恒宇教授:我认为应该选择CDK4/6抑制剂+氟维司群(FUL),因为有证据表明FUL对ERS1突变的患者治疗有效,因此应该选择CDK4/6抑制剂+氟维司群。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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