免疫治疗为晚期子宫内膜癌治疗带来哪些契机?—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-20

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以免疫之冠,为子宫内膜癌治疗加冕

子宫内膜癌对女性是非常严重的威胁。近年来,子宫内膜癌发病率不断上升,是三大妇科恶性肿瘤之一,约占妇科恶性肿瘤的20%~30%。在中国,子宫内膜癌年发病约为6.9万,死亡为1.6万。而在全球,2020年新增女性癌症患者约923万例,其中子宫内膜占4.5%,居女性恶性肿瘤的第六位,年新发病例数41.7万,死亡病例9.7万[1-2]。

约70%的子宫内膜癌诊断时肿瘤局限于子宫体,属临床早期,预后较好。然而,子宫外转移的晚期和高危组织学类型患者预后不良[3]。对于晚期或复发子宫内膜癌患者的有效治疗选择却十分有限。随着治疗不断发展,免疫治疗为这部分患者带来契机。

子宫内膜癌免疫治疗的分子基础

根据子宫内膜癌分子表达水平,子宫内膜癌可分为四种分子分型:① POLE超突变型;② MSI(Microsatellite Instability)-H型(微卫星不稳定型)或错配修复系统缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR)型;③ 微卫星稳定(microsatellite stability,MSS)型或无特异性分子谱(no-specific molecular profile,NSMP)型或低拷贝型;④ p53突变型或高拷贝型[3]。

根据子宫内膜癌不同的分子特征,子宫内膜癌的诊断不断提高了准确性和可重复性,有助于预测患者预后和指导治疗。POLE超突变型通常预后很好;MSI-H型预后中等,晚期和复发患者对免疫检查点抑制剂的治疗敏感;MSS型预后中等,对激素治疗较敏感,年轻患者保育治疗效果较好;p53突变型预后最差,对化疗可能敏感[3]。MSI-H在不同癌种中发生率差异较大,其中子宫内膜癌MSI-H发生率最高,达31.4%[4]。这也提示,免疫治疗或为子宫内膜癌治疗打开新的大门。



如何理解微卫星(Microsatellite, MS)和微卫星不稳定(Microsatellite Instability)?

微卫星指细胞基因组中以少数几个核苷酸(多为1~6个)为单位多次串联重复的DNA序列,遍布于人类基因组,在DNA复制过程中具有高突变性。而微卫星不稳定是指与正常组织相比,肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失,使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变。



MSI与MMR的关系又如何?

错配修复(MMR)基因最主要的有4个:MLH1,MSH2,MSH6,PMS2。MSI多由MMR基因突变及功能缺失导致,可以通过检测 MMR蛋白缺失来反映MSI状态。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。MSI和MMR蛋白缺陷反映的是同一个生物学事件的不同时期。MSI根据程度可以被分成3类:微卫星高度不稳定性(MSI-H)、微卫星低度不稳定性(MSI-L)、微卫星稳定(MSS)。其中微卫星高度不稳定性(MSI-H)对应dMMR型,微卫星低度不稳定性(MSI-L)和微卫星稳定(MSS)对应pMMR型[5-7]。

重磅出击:免疫单药治疗MSI-H/dMMR 子宫内膜癌为患者带来生存获益

2017年,帕博利珠单抗获得FDA批准,成为首个基于生物标志物的“不限癌种”癌症疗法,治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。此项获批基于帕博利珠单抗的KEYNOTE-158(NCT02628067)研究。在多队列Ⅱ期研究KEYNOTE-158中,帕博利珠单抗治疗经治晚期MSI-H/dMMR肿瘤患者(包括子宫内膜癌)显示出持久且具有临床意义的获益。2021ESMO大会上,KEYNOTE-158研究汇报了更新数据。对于MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌,帕博利珠单抗单药治疗客观缓解率(ORR)约达48%,无进展生存期(PFS)长达13.1个月。KEYNOTE-158研究提示,帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的毒性可控,且与既往观察到的安全性一致[8]。此外,GARNET研究也证实了Dostarlimab单药在dMMR实体瘤中免疫治疗的优势。Dostarlimab单药治疗dMMR 子宫内膜癌,ORR达44.8%,具备较好的安全耐受性[9]。

今年ASCO汇报了替雷利珠单抗RATIONALE 209研究结果,是一项II期单臂研究,入组既往经治的,局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者,接受替雷利珠单抗单药治疗,至出现不可耐受的毒性或疾病进展。研究最终纳入分析患者为74例,其中子宫内膜癌占比较高,入组13例患者,占比17.6%。此次纳入分析的74例患者的整体ORR为45.9%,疾病控制率(DCR)为71.6%,其中子宫内膜癌患者ORR达46.2%。同时研究证明,替雷利珠单抗单药治疗安全耐受性佳,且未观察到新的TRAEs[10]。从非头对头的数据上看,替雷利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者ORR与帕博利珠单抗、Dostarlimab相当。

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图1. 替雷利珠单抗单药治疗局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤靶病灶变化情况

替雷利珠单抗是目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗,通过Fc段改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP效应),避免效应T细胞消耗;同时,替雷利珠单抗具有独特的结合表位及更持久的亲和力[11]。在已公布的多个瘤种的临床研究中,替雷利珠单抗展示了非常好的疗效和安全性。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。此次替雷利珠单抗在泛瘤种MSI-H/dMMR实体瘤患者中亮眼的疗效数据,再次展示了这一具有独特结构的PD-1抗体强大的抗肿瘤效果。此项研究也是首个公布的中国人群PD-1治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌的研究,期待替雷利珠单抗为子宫内膜癌患者治疗带来更多更好的治疗机会。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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