“万年老光棍”与这位“毒妇”的相遇,给癌症治疗带来了新曙光—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-21

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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他是肺癌突变基因里的恶霸,在超过一半的肺癌患者身上作恶,却迟迟未被制裁。目前还没有针对他的靶向药物,更过分的是,他还能让针对其他突变的靶向药物疗效变差。他的名字叫TP53。


她一度是人尽皆知的“毒妇”,《水浒传》里武大郎就是死于她之手,落得个遗臭万年。然而进入现代,她竟然开始了“洗白”之路,当起了救人的活菩萨,用于急性早幼粒白血病有奇效。她的名字叫砒霜,又称三氧化二砷,也就是电视剧里常说的“鹤顶红”。

2021年初,他和她相遇了。

来自上海交通大学瑞金医院的卢敏教授研究团队发现,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。砒霜中的砷原子竟能插入发生结构性突变P53蛋白的DNA结合域,帮助突变P53蛋白折叠出有抑癌功能的三级结构,进而使P53蛋白转录活性恢复。

简而言之,TP53这个万年老光棍,终于遇到了能让他改邪归正的人,还是远近闻名的砒霜!这份旷世良缘,癌症患者可等得太久了!一个抑癌蛋白靶向治疗的新时代或将开启了!

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1
TP53与肺癌


与癌症密切相关的基因突变有两种:抑癌基因和原癌基因。

EGFR/ALK等原癌基因,只需要开发出针对此种基因突变的靶向药物,就可以逆转局势;而抑癌基因的作用是抑制,抑癌基因发生突变,就意味着抑制的作用没有了,即使开发出针对突变抑癌基因的靶向药物,也无法恢复抑制功能,这就导致针对抑制基因的药物远比原癌基因要少。

TP53基因是抑癌基因的一种,有数据显示,绝大部分人类癌症中均存在TP53等位基因的突变,96%的卵巢癌、54%的浸润性乳腺癌、75%的胰腺癌、86%的小细胞肺癌以及约50%的非小细胞肺癌中发现TP53基因突变。

而在非小细胞肺癌中鳞癌比肺腺癌更常见,且与吸烟习惯高度相关,后者的突变频率在25%~40%之间。在EGFR突变的肺腺癌患者中,吸烟者数量较少,女性比例较高,这通常导致TP53突变频率较低。

有研究表明,在EGFR19号外显子缺失突变患者中,TP53突变的存在与靶向治疗的疾病控制率降低有显著相关性,TP53突变患者的疾病进展风险是无突变患者的3倍。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。并且,TP53外显子8突变的患者反应最差,疾病控制率不到无突变患者的一半,疾病进展风险增加近9倍。

因此,TP53突变可作为EGFR突变肺癌接受靶向药治疗后预后差的预测因素之一。但也有例外,最新研究表明,TP53突变共突变对三代EGFR靶向药疗效影响不大,在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无显著差异。

在免疫治疗方面,TP53突变或缺失将导致细胞周期紊乱,细胞凋亡抑制,更重要的是将影响DNA损伤修复功能从而导致基因组不稳定。这些都可能增加肿瘤突变负荷,进而可能具有更好的免疫治疗疗效。同时,研究发现TP53突变肿瘤还具有显著增加的PD-L1表达,这些特点提示TP53突变肿瘤可能具有更好的免疫治疗疗效。

2018年,《Clinical cancer research》杂志发表的一项研究表明,如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突变,但存在TP53突变,则患者往往使用PD-1单抗效果最好,无进展生存期最长达到了30个月。

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2
砒霜与癌症


2000年9月25日,三氧化二砷注射液获FDA批准用于治疗难治性复发性急性早幼粒白血病,后于2016年11月经EMA批准联合维甲酸一线治疗新确诊中低危急性早幼粒细胞白血病。

古人云,“是药三分毒”,“以毒攻毒”,“药”和“毒”并不是绝对的。国内研究者最早提出砒霜治疗急性早幼粒白血病的概念,1973年,张亭栋等人明确以砒霜和微量轻粉构成的“癌灵1号”注射液对白血病的治疗作用,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。但直到1998年,《新英格兰杂志》报道了纪念斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔医学院的研究,国际医学界才广泛接受砒霜对白血病的治疗作用。砒霜治疗白血病,主要是通过诱导急性早幼粒白血病细胞分化和凋亡、诱导致癌蛋白降解等实现。

回到本次的研究,研究人员从数据库的20861个小分子中筛选出4个化合物,通过检测发现,砒霜是通过对有R175H结构域突变p53蛋白的折叠有显著的促进作用。也就是说,砒霜能够恢复有R175H结构性突变p53蛋白的抑癌活性。

卢敏团队还在小鼠模型上探索了砒霜的抗癌效果,使用剂量为5mg/kg,达到接近砒霜治疗急性早幼粒白血病患者中的血药浓度。在血液肿瘤中,砒霜显著延长了小鼠的中位生存时间,在实体肿瘤中,小鼠的肿瘤体积仅为对照组的10%左右。

本次研究可以说是近几十年来抑癌蛋白p53靶向治疗的重大突破。此前,对于如何恢复抑癌蛋白的活性,完全没有头绪。砒霜本身是治疗急性早幼粒白血病的药物,有大量临床经验可以借鉴,无疑降低了将其开发成为TP53突变治疗药物的难度。靶向治疗或将迎来新时代!

但也需要特别说明,本次研究还是临床前研究阶段,仅代表了一种未来的可能方向,绝不建议患者现阶段盲目尝试砒霜治癌!我们需要对科研人员有信心!科普君将时刻关注最新的动态,在临床数据成熟时第一时间把消息带给大家!




本文转自肺癌康复圈(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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