【2021ASH研究者说】张明智教授:中国智慧下的“西达本胺联合疗法”有望为复发/难治性 NKTCL带来新选择—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-27

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近年来,我国淋巴瘤专家对中国原创选择性HDACi西达本胺在淋巴瘤中的应用进行了持续且深入的探索,不断发现西达本胺及其联合方案为淋巴瘤全程治疗中提供了多种有效方案。今年ASH会议期间,郑州大学附属第一医院张明智教授团队展示了两项西达本胺在NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)治疗中的应用探索性研究。【肿瘤资讯】特邀张明智教授针对两项研究成果进行点评,详情如下。

专家简介

张明智 教授

主任医师、教授、博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤中心主任

河南省淋巴瘤诊疗中心主任

中华医学会肿瘤分会常委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)中国淋巴瘤联盟副主席

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会首届会长

河南省医学会肿瘤分会副主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

河南省科技厅杰出人才,河南省卫生厅创新人才

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项,发表学术论文310余篇(SCI文章135篇),获省级科技奖6项



研究一


西达本胺与依托泊苷联合应用在NKTCL中的协同抗癌作用

专题:802.化学生物学和实验疗法

时间地点:Monday, December 13, 2021: 6:00 PM-8:00 PM, Hall B5 (Georgia World Congress Center)

通讯作者:宋雯婷,张明智

摘要号:3987

研究概述:HDAC抑制剂西达本胺与DNA损伤药物联用时,对部分实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤具有临床协同作用。本研究进行了一系列体外和体内实验,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。旨在探索西达本胺联合依托泊苷治疗NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)的疗效和潜在机制。研究证实,西达本胺或依托泊苷单药呈剂量和时间依赖性抑制NKTCL细胞系(YT、NKYS和KHYG-1)的细胞活性。


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体外和体内功能实验均表明,西达本胺联合依托泊苷具有协同抗增殖作用。体外和体内功能实验均表明,西达本胺联合依托泊苷可协同增强细胞凋亡和死亡。



此外,我们还检测到DNA损伤相关蛋白的表达,发现两药联合时,组蛋白乙酰化水平升高、细胞周期停滞在G2/M期和MMP缺失共同作用导致DNA损伤更严重,这可能解释了西达本胺和依托泊苷联合治疗对NKTCL的协同机制。



综上所述,该研究补充了HDACs抑制剂和DNA损伤剂联合治疗血液恶性肿瘤的临床应用证据,同时也为提高NKTCL患者的治疗疗效及减少并发症提供了实验基础。



研究二


抗PD1单抗联合去乙酰化酶抑制剂(西达本胺)、来那度胺和依托泊苷治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL):前瞻性、多中心、单臂II期试验的初步结果

专题:624.霍奇金淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤:临床和流行病学研究

时间地点:Saturday, December 11, 2021: 5:30 PM-7:30 PM;Hall B5 (Georgia World Congress Center)  

通讯作者:张蕾,张明智

摘要号:1368

研究概述:结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种高侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL),在亚洲发病率较高,与EB病毒(EBV)感染有关。复发/难治性ENKTL患者预后较差,缺乏有效的治疗方法。PD-1抗体加西达本胺对复发/难治性ENKTL有效且耐受性良好(SCENT Trial, 2020 ASH)。

该研究是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中心、II期临床试验,纳入的是满足经组织学证实的复发/难治性ENKTL,患者接受替雷利珠单抗(200mg)、西达本胺(20mg biw)、来那度胺(25mg d1-10)和依托泊苷(100mg/m2 d1-3),每21天一周期,共计6个周期,之后接受10周期替雷利珠单抗(200mg)维持治疗,每21天周期一次。



主要终点是基于Lugano2014标准评估的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病控制率(DCR);次要终点是中位生存时间(MST)和安全性。根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版对不良事件(AE)进行分级。

2020年7月至2021年7月,筛选12例患者,纳入10例符合条件的患者,中位年龄为36.5岁(18-58岁),男性8例(80.0%),Ⅲ-Ⅳ期患者8例(80.0%),在筛选时,4例(40.0%)患者既往接受≥2线全身治疗。



8例缓解可评估患者中,7例(87.5%)达到缓解,5例(62.5%)患者达到CR,至首次缓解的中位时间为6.0周(6~12周)。



10例患者报告治疗相关的AEs (TRAEs),最常发生的TRAEs包括中性粒细胞减少症(10例患者)、血小板减少症(4例患者)、转氨酶升高(3例患者)、恶心(4例患者);最常见≥3级的TRAEs包括中性粒细胞减少症(6例患者);2例免疫相关 AE(1级甲状腺功能减退);未发生研究相关死亡。

张明智教授点评

众所周知,NK/T细胞淋巴瘤在东南亚地区比较常见,特别是中国,NK/T细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤亚型的6%。这类淋巴瘤异质性强,早期和晚期疾病的生物学行为差别很大。早期患者单纯放疗或放疗联合化疗(放疗是扩大侵犯野放疗,化疗以含L-门冬酰胺酶的联合方案为主)可取得较好疗效,但仍有部分患者疗效不佳或进入复发。晚期NK/T细胞淋巴瘤侵犯广泛,包括鼻腔、皮肤、消化道等,所以治疗以全身治疗为主。既往方案如SMILE方案、P-Gemox和DDGP等方案,但是仍有一部分的患者最终复发。因此,复发难治NK/T细胞淋巴瘤也亟需新的治疗方案,以进一步提高疗效。

西达本胺是我国创新性的选择性口服HDAC抑制剂,口服方便。早期基础研究提示西达本胺与免疫抑制剂及DNA损伤剂均有协同作用,联合治疗NK/T细胞淋巴瘤具有一定的临床应用价值。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。我们开展的这项研究,进行了一系列体内外实验,为的是探讨西达本胺和依托泊苷联合治疗NK/T细胞淋巴瘤的疗效和潜在机制。结果发现,西达本胺与依托泊苷联合在体内外均具有协同抗增殖作用,促进细胞凋亡死亡;组蛋白乙酰化增加,细胞周期阻滞在G2/M期并且MMP缺失,增强DNA损伤。这些发现为HDAC抑制剂与DNA损伤剂的联合应用奠定了基础。

另外,NK/T细胞淋巴瘤的PD-L1表达仅次于霍奇金淋巴瘤,所以这类肿瘤的免疫逃逸非常突出,适合PD-1单抗这类免疫药物治疗。我国黄慧强教授去年ASH上报道了PD-1抗体加西达本胺对复发难治性NK/T细胞淋巴瘤有效且耐受性良好。基于此,我们在此联合基础上加上来那度胺和依托泊苷,疗效结果显示7例(87.5%)获得了缓解,其中5例(62.5%)CR,整体安全性可耐受,未来值得进一步扩大样本量,来探讨这种联合方案在复发难治性NK/T细胞淋巴瘤中的应用价值。

今年我们看到中国研究者围绕西达本胺治疗淋巴瘤的数项研究被入选ASH。这是值得祝贺和骄傲的事情。作为我国原创的HDAC抑制剂,西达本胺与不同药物的联合方案在淋巴瘤治疗中展现了很不错的应用前景。所以,我们期待将来能够有更多优秀的研究结果公布,支持西达本胺在更多淋巴瘤患者中的应用,最终使广大的淋巴瘤患者获益!





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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