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抗癌管家
2021-12-27

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发现晚、手术难、易复发使卵巢癌患者面临着巨大的临床治疗挑战。即便经历了最佳的肿瘤细胞减灭术,约80%的卵巢癌患者在一线化疗后仍会复发,PFS中位数约为12− 18个月,5年生存率为48%[1]。对于反复复发的患者,化疗毒副作用的累积或出现耐药,严重制约着卵巢癌患者生存率和生存质量的提高。去化疗作为暂时替代化疗的措施,其初衷是让患者从其他治疗手段中获益,免受化疗带来的心理恐惧和治疗痛苦。

卵巢癌去化疗的治疗策略主要包括PARP抑制剂、抗血管生成药物和免疫治疗。PARP抑制剂这一首个基于“合成致死”理论开发的药物,对卵巢癌原有的治疗模式产生了深刻的变革。无论是在卵巢癌的一线维持还是铂敏感复发维持,PARP抑制剂都能给患者带来长期生存获益[2],[3],[4],[5],[6]。然而,PARP抑制剂在卵巢癌的应用前景远不止于维持治疗。在2021 NCCN卵巢癌指南中[7],无论是铂敏感还是铂耐药复发卵巢癌的后线治疗,PARP抑制剂均被作为首选方案推荐,有望“替代化疗”成为卵巢癌的治疗选择。

铂敏感复发性卵巢癌:疗效确切

Study 42[8],SOLO3[9],QUADRA[10]等研究早已明确了PARP抑制剂单药在BRCAm/HRD晚期复发性卵巢癌中优异的治疗活性。

来自中国人群的BGB-290-102研究显示,我国自主研发的PARP抑制剂帕米帕利对复发卵巢癌后线治疗存在极高的治疗潜力。在gBRCAm的铂敏感复发患者中,mPFS为15.2个月。ORR达68.3%, DCR为95.1%,DOR为13.8个月[11]。

ARIEL4是今年备受关注的一项多中心随机III期研究。旨在对比Rucaparib单药与化疗在治疗既往接受过≥2线化疗,不同铂敏感状态下BRCAm的复发性卵巢癌患者的疗效及安全性。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。与之前SOLO3研究中铂敏感患者选择非铂化疗不同,ARIEL4研究中完全铂敏感的患者可以选择标准含铂化疗,对于铂耐药或部分铂敏感的患者可以接受紫杉醇化疗。相对来说,ARIEL4的治疗模式更加贴合临床实践。

今年SGO报告[12],与化疗相比,Rucaparib在主要终点具有显著改善(mPFS:7.4个月 vs 5.7个月)。次要终点显示,Rucaparib较化疗ORR稍高(40.3% vs 32.3%),RECIST标准评估确认的ORR或CA-125有响应人群数据也提示Rucaparib取得更好的临床疗效(50.7% vs 43.6%),DOR也明显延长(9.4个月 vs 7.2个月)。这比PFS更能反映Rucaparib对于治疗有效的人群的生存获益。

在今年的ASCO会议[13],ARIEL4更新了其亚组分析结果。在不同铂敏感状态亚组中,Rucaparib组对比化疗组均观察到更长的PFS。

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图1. ARIEL4研究不同铂敏感状态亚组的PFS

值得关注的是,在完全铂敏感人群中,Rucaparib对比标准含铂化疗观察到相似的ORR及DOR更长的趋势。部分铂敏感人群,Rucaparib对比非铂化疗,ORR和mDOR均有显著提高(ORR:53.3% vs 20%;mDOR:9.2个月vs 3.7个月)。对于部分铂敏感人群,化疗疗效不足,选择性的采用无铂方案(如PARP抑制剂),在为那些对铂化疗不耐受或铂化疗获益有限的患者提供了一个新选择的同时,也可能延长无铂间期,提升下次铂化疗敏感性,是值得探索的方向。



另外,BRCA回突变的患者占本研究的6.6%。正如预期的那样,这些患者对Rucaparib的响应降低(mPFS:2.9个月 vs 5.5个月)。这提示我们,对于铂耐药或铂难治的患者,如果考虑PARP抑制剂单药治疗,通过肿瘤活检或cfDNA检测以明确是否存在BRCA回突变是十分必要的。



毫无疑问,BRCAm患者是PARP抑制剂单药治疗的最大获益人群。

关于PARP抑制剂能否通过联合治疗拓宽获益人群,早在2014年,STUDY4研究[14]就进行了探索。研究发现,奥拉帕利联合抗血管生成药西地尼布较奥拉帕利单药治疗铂敏感复发性卵巢癌mPFS显著延长(16.5个月 vs 8.2个月)。后来的Ⅲ期临床研究GY004[15]将奥拉帕利±西地尼布与含铂化疗进行了对比。虽然较含铂化疗奥拉帕利+西地尼布未改善PFS和OS,但达到了相似的结果,这为无法接受化疗的人群提供了理想的治疗手段。另外亚组分析显示,与含铂化疗相比,奥拉帕利+西地尼布改善gBRCAm患者mPFS(18个月 vs 10.5个月)。



AVANOVA2[16]是一项非盲、多中心的II期随机临床试验,旨在评价尼拉帕利单药对比尼拉帕利+贝伐珠单抗在铂敏感复发性卵巢癌患者治疗中疗效。结果发现,无论患者的HRD状态和无化疗间期如何,相比于尼拉帕利单药,尼拉帕利+贝伐珠单抗可以显著延长mPFS(11.9个月vs 5.5个月),ORR(60% vs 27%)和DCR(79% vs 53%)也有显著获益,并且患者的整体耐受性良好。



综上所述,对于伴随BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者,PARP抑制剂单药疗效确切,毒副反应较轻,未来可以成为多线治疗后、无法耐受化疗的铂敏感复发卵巢癌患者治疗方案之一;而对于那些没有BRCAm的患者,选择PARP抑制剂联合抗血管治疗是有效的治疗选择。

铂耐药复发性卵巢癌:未来可期

针对铂耐药复发卵巢癌,不论治疗线数,均没有标准的治疗方案。使得铂耐药患者成为去化疗手段重点关注的群体。

Study42[8]首次证明了PARP抑制剂单药在BRCAm铂耐药卵巢癌的临床获益。该研究中,奥拉帕利单药治疗ORR达30% ,mDOR为8.0个月,疗效十分显著。QUADRA研究[10]中尼拉帕利单药治疗既往接受≥三线含铂化疗的铂耐药复发卵巢癌,BRCAm、HRD阳性、以及HRD阴性患者的ORR分别为27%、10%及3%。

CLIO研究[17]显示,对于铂耐药复发性卵巢癌,奥拉帕利相比非铂化疗显示出更高的缓解率(ORR:18% vs 6%)。在不同BRCAm患者中均有获益优势。在gBRCAm和gBRCAwt患者中,奥拉帕利的ORR分为36%和13%。ARIEL4研究[12]中的BRCAm铂耐药队列,Rucaparib 相对于非铂化疗mPFS略有提高(6.4月vs 5.7 月),虽然ORR没有提高,但DOR有延长趋势(9.4个月 vs 7.2个月),这说明在铂耐药中,对于治疗有效的人群,Rucaparib可以提供持续的生存获益。

而帕米帕利也表现不俗。在BGB-290-102研究中,帕米帕利单药治疗存在BRCAm、≥3线铂耐药复发患者的mPFS达到6.2个月,mOS为13.6个月,ORR为31.6%,DCR为94.7%,mDOR长达11.1个月[11]。



基于BGB-290-102的研究结果,2021年5月7日帕米帕利正式获得NMPA批准上市,用于治疗既往接受过至少二线化疗、携带有致病或疑似致病的胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。值得关注的是,这是国内唯一一款获批治疗铂耐药复发卵巢癌适应证的PARP抑制剂。

作为目前复发性卵巢癌的研究热点,免疫治疗在铂耐药卵巢癌患者中也取得不俗成绩。TOPACIO研究[18]是一项合并的I-II期研究,旨在评估尼拉帕利联合帕 博利珠单抗治疗铂耐药或难治卵巢癌的效果。在疗效可评估人群中,ORR为18%, mPFS为3.4个月,mDOR达到9.2个月。甚至有患者的DOR达到18个月,在铂耐药HRD阴性的患者中,这一疗效数据非常鼓舞人心。

GINECO[19]是今年ESMO报道的一项评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗及度伐利尤单抗治疗复发晚期卵巢癌的多中心、单臂II期研究。中位随访15.5个月后,铂耐药队列的ORR为28%,mPFS为4.1个月,mOS为18.8个月,7例患者仍在治疗中(≥20个月)。患者总体耐受性良好,未出现明显的联合用药导致的不良事件。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。尽管既往治疗线较多(既往化疗的中位数为3线, 85%接受过贝伐珠单抗治疗,32%接受过PARP抑制剂治疗),复发铂耐药患者仍然可从联合方案中明显获益,其中包括一定比例的长期应答患者。

在PARP抑制剂逐渐成为卵巢癌标准治疗的同时,PARP抑制剂耐药成为了临床上必须积极面对的挑战。伴随WEE1抑制剂及ATR 抑制剂等新靶点的开发,及其通过与PAPR 抑制剂联合治疗来克服对PARP抑制剂的耐药已初见疗效,有望进一步改善卵巢癌患者的预后[20]。



总结


对于卵巢癌复发患者而言,去化疗既可延长患者的无铂间期,延缓复发,降低铂耐药的发生风险,又可提高复发患者的肿瘤抑制效果,对于改善患者的疾病预后具有重要意义。

目前我国已获批上市的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。值得注意的是,这四种PARP抑制剂在我国获批的适应症并不相同。帕米帕利是目前中国唯一同时具有铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌治疗适应症的PARP抑制剂。自此之后,PARP抑制剂在卵巢癌的应用前景也得以拓宽,为走向“去化疗”提供了可能。将来,需要更多研究来验证PARP抑制剂在卵巢癌能否取代化疗。同时,需要在分子标志物,治疗模式等方面进行更深入的研究并进一步探索新的靶向药物,实现个体化精准治疗。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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