【2021年终盘点】西北罕见靶点突变论坛成功举办—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-12-31

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2021年12月22日,“西北罕见靶点突变论坛”在云端如期顺利召开。

随着新一代测序技术和分子检测技术的发展和更新,越来越多的研究者深耕于非小细胞肺癌(NSCLC)罕见突变靶向治疗领域。同时,临床诊疗的需求也在不断发生变化,如一线最佳优选方案、靶向治疗耐药机制、联合治疗模式、异病同治、疗效预测标志物等成为关注的焦点。为深入学习国内外罕见突变实体瘤领域的前沿进展,促进西北地区肿瘤多学科综合诊疗(MDT)的迅速发展,本次会议由新疆自治区人民医院柳江教授与空军军医大学西京医院张红梅教授共同主持,分别邀请到空军军医大学西京医院陈衍教授、甘肃省肿瘤医院刘喜婷教授、新疆克拉玛依市中心医院胡军教授和西安交通大学第一附属医院郭卉教授带来“ALK/BRAF+晚期NSCLC治疗进展年终盘点,BRAF突变实体瘤治疗进展以及引领肺癌治疗新时代的标志物——微小残留病灶(MRD)”的专题汇报,现整理本次会议精彩内容如下:

关注罕见靶点的重要性

柳江教授:目前对于驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)常见靶点如EGFR、ALK、ROS1的诊疗已有相对较为丰富的临床经验,可选择的靶向治疗药物也较为丰富。基于我国肺癌年发病率较高,肺腺癌患者约占85%的背景下,据统计超过70%的肺腺癌患者有潜在可干预的驱动基因突变,包括常见突变和罕见突变。对于发生率在2%以下的罕见突变来说,随着检测技术和药物研发的不断进步,已有一些针对罕见突变的成功药物获批上市,而部分医生和患者对这一类罕见突变了解甚少,因此,需要我们关注罕见靶点的检测及其治疗进展,部分省市医院已开设了罕见突变门诊,这是非常好的举措之一,希望今天的罕见靶点突变论坛,进一步加强西北区域内的学术交流,让更多医生了解并关注罕见靶点,精准治疗全程管理服务患者,延长肿瘤患者的生命。

张红梅教授:既往我们更多关注的是常见经典突变的治疗,但近年来对罕见靶点的研究也是日新月异,并且有更新更好的治疗药物问世,也转化为更加优效的生存结局。那么本着“不抛弃不放弃”的理念,罕见靶点突变的抗肿瘤治疗也是非常重要的领域,例如过去不可成药的靶点目前已经有药可用,共突变已成为热点话题,可以说对罕见靶点的治疗一定是未来可期的,我们也非常幸运的见证了越来越多的靶点有药可用,越来越多的罕见靶点突变患者经治疗后转危为安,这就使得我们将肿瘤转变为一种慢性病的目标更近一步。我自己也是非常激动和兴奋,能与各位同仁一道保持对肿瘤基础研究、转化研究和临床研究前沿进展的好奇心和敏锐感,一起助力肿瘤精准治疗。

陈衍教授:ALK阳性晚期NSCLC治疗进展年终盘点

ALK靶向治疗是肺癌治疗领域内非常成功的一个典范。从2007年发现EML4-ALK至今,全球已有6款ALK-TKIs获批,为 ALK阳性NSCLC患者带来比较多的治疗选择。在中国,已获批一线治疗的药物有克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼。

ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择

从现有ALK TKI一线研究中看到二代/三代ALK-TKI较一代克唑替尼有更长的mPFS,二代TKI的中位OS均没有达到,2年OS率在71%-78%之间。在亚洲人群中,二代ALK-TKIs同样显示出比一代抑制剂更好的疗效,其中ASCEND-8研究亚洲亚组显示塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS尚未达到,3年OS率93.1%,3年PFS率59%,3年DOR68%,治疗的依从性和安全性也更佳。另外,不同的ALK-TKI的AE谱有所差别。在最新公布的2021年CSCO指南中,塞瑞替尼获得一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的I级推荐,较2020年版有了重大的修订和更新。在ALK阳性患者靶向治疗选择中,还需要关注脑转移患者。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。ASCEND-7研究是首个允许活动性脑转移及脑膜转移患者入组的ALK抑制剂研究,结果显示塞瑞替尼在活动性脑转移和脑膜转移疗效显著,脑膜转移患者塞瑞替尼治疗的mPFS达到5.2个月,mOS达到7.2个月,颅外总体缓解率达22.2%。吴一龙教授在点评中提到,未来对于一开始伴有或在治疗过程出现脑膜转移的患者,可考虑将塞瑞替尼作为治疗首选。

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ALK阳性晚期NSCLC耐药应对策略

目前已知的ALK-TKIs的耐药机制主要分为两大类,包括ALK依赖型的和ALK非依赖的耐药机制,临床上对于一线治疗进展后无症状或有症状且转移灶相对局限的患者,可以考虑继续使用一线药物联合局部治疗,在一项回顾性研究显示塞瑞替尼治疗局部进展后继续使用,依然能延长患者进展后mPPS达12个月。但耐药后的治疗选择更多还要依赖于再次活检,为序贯用药带来精准指导,各ALK-TKIs对耐药位点的活性有所差异,其中塞瑞替尼对L1196M、I1171等突变敏感有较好疗效。二代ALK-TKIs耐药后选用三代ALK-TKI劳拉替尼的临床获益明确,多队列研究数据显示一线二代ALK-TKIs(阿来替尼、塞瑞替尼等)进展后序贯劳拉替尼,塞瑞替尼组较阿来替尼组有更优的ORR(53.8% vs 38.5%)。因此,对于ALK阳性NSCLC患者的全程管理药物选择策略,未来仍有更广阔的探索空间。

ALK阳性晚期NSCLC未来探索方向

在新药研发方面,第四代ALK-TKI药物TPX-0131对G1202R,L1196M/G1202R共突变等ALK耐药突变有更低的IC50,尤其在G1202R位点观察到比劳拉替尼高达100倍以上的抗肿瘤活性,全球Ⅰ/Ⅱ期临床研究已启动入组。其次,现有药物使用模式的优化,联合其他靶向药物的研究也正在探索之中,今年WCLC公布了一项MEK抑制剂曲美替尼联合ALK-TKI塞瑞替尼的Ⅰa期研究,多线治疗耐药患者的ORR达22%,DCR达56%,安全性方面并未观察到非预期毒性,提示ALK-TKI联合MEK抑制剂在未来也可能是一种有效的治疗策略。此外,免疫联合治疗在驱动基因阳性NSCLC的治疗也有相应的探索,但研究显示ALK阳性NSCLC患者接受帕博利珠单抗联合化疗的疗效极为有限,中位PFS仅有2.9个月。最后,NGS和液体活检的应用同样也是当前临床关注的重点。

刘喜婷教授:BRAF阳性晚期NSCLC治疗进展年终盘点

BRAF突变常见于恶性黑色素瘤,在非小细胞肺癌中的突变发生率相对较低,但目前BRAF突变NSCLC的靶向治疗也取得了非常卓越的进展,达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗已被NCCN等国内外指南作为优选治疗推荐。

BRAF V600突变NSCLC疾病特征

BRAF突变是晚期NSCLC治疗的不良预后因素之一,中国NSCLC患者BRAF突变发生率约为1.78%~3.15%,最常见突变类型为BRAF V600E突变。发病年龄相对较年老(~65岁),男女比相似,吸烟或不吸烟发病率相似,组织学分型常见于肺腺癌(92%),且易发生肺内、胸膜及远处转移,因此针对晚期肺腺癌患者都应进行BRAF检测。

BRAF V600突变NSCLC一线药物选择策略

既往研究数据表明,化疗及BRAF抑制剂单药对于BRAF V600E突变的NSCLC疗效非常有限,而达拉非尼+曲美替尼(D+T)的双靶联合治疗模式取得了目前最优的疗效,一线治疗客观缓解率(ORR)为64%,中位PFS 14.6个月,中位OS达24.6个月,5年OS率为22%。此外,在真实世界研究中双靶治疗的疗效数据也得到了验证,中位OS高达29.3个月,让BRAF V600E突变NSCLC患者有更长的生存和治愈的可能性。从欧洲IMMUNOTARGET研究、中国以及以色列回顾性研究中看到,BRAF突变NSCLC接受免疫治疗的疗效亦非常有限, ORR在20%-30%,PFS不超过5个月,同时免疫治疗洗脱期较长,若免疫治疗进展后再启动靶向治疗会增加疾病进展风险和安全性风险。总之,达拉非尼联合曲美替尼是目前BRAF V600突变晚期NSCLC人群一线治疗的最佳选择方案,已获得国内外指南的优选推荐。

安全性管理

达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗常见不良反应发生谱与单靶治疗相似,3-4级不良反应发生率相当。一项中国多中心回顾性研究显示,双靶治疗整体不良反应发生率与注册研究(BRF113928)结果相似,常见AE为发热(45%),但均为1-3级,消化道和皮肤的不良反应也是安全可控的。达拉非尼联合曲美替尼治疗相关发热通常发生在治疗早期,首次发热中位发生时间为治疗开始后19天,中位持续时间为9天,其中94%为1-2级发热,再次发热的中位发生时间为治疗开始后的24-31天,中位持续时间4-5天,89%为1-2级发热。发热常见但可管可控,98.4%以上的发热患者经处理后均可完全恢复。

耐药后怎么办?展望和探索方向

BRAF突变NSCLC耐药后的治疗策略也愈发受到关注,根据NCCN、ESMO及CSCO指南推荐,对于D+T治疗后寡转移的患者,可继续使用D+T联合局部治疗;对于D+T治疗后广泛进展的患者可以使用化疗或免疫联合化疗。值得注意的是,部分小样本研究提示,D+T一线治疗进展后,患者接受化疗诱导后可再度对D+T治疗敏感,提示D+T“再挑战”或可作为耐药患者的可选方案。尽管目前针对BRAF突变肺癌耐药机制尚不完全清楚,但多项聚焦在疗效提升、耐药应对等方向的研究正在开展中。对于EGFR-TKI耐药后合并BRAF V600E突变的患者,EGFR-TKI联合D+T的三靶抑制模式,在多个病例报告中观察到良好的疗效,提示可能是克服继发性BRAF突变的有效治疗方式,仍需进一步扩大样本量观察。

胡军教授:BRAF突变实体瘤治疗进展

以靶点为导向,异病同治也是抗肿瘤治疗的一种策略和研究方向。

BRAFi+anti-EGFR±MEKi±化疗治疗BRAF V600E突变mCRC研究进展

BRAF突变可以导致MAPK信号通路的持续激活,引起肿瘤细胞分化增殖、代谢和生长的改变,是CRC重要的负向预后因子,中国CRC患者中BRAF突变的发生率约5.5%左右,且常与MSS(微卫星稳定)相伴。一项开放标签I期临床研究评估了达拉非尼(D)±曲美替尼(T)±帕尼单抗(P)在BRAF V600E突变mCRC患者中的PKPD及临床疗效,研究显示三药联合方案(D+T+P)的客观缓解率(ORR)为21%,DCR高达86%,中位PFS为4.2个月,中位OS为9.1个月。在一项Ⅲ期(BEACON)研究中同样观察到两药和三药组(BRAFi+anti-EGFR±MEKi)的中位PFS和中位OS优于对照组,即对于BRAF V600E突变mCRC患者来说,三药联合治疗是一种可选择的后线治疗方案之一。对于既往接受过anti-EGFR治疗的BRAF V600E突变的mCRC患者,有研究显示患者仍能从BRAFi+anti-EGFR中获益,而目前一线治疗中联合BRAFi的研究并不多见,其中CAPSTAN研究显示三药化疗联合靶向治疗的ORR可高达52.5%,未来BRAFi联合抗血管生成治疗或免疫检查点抑制剂(PD-1单抗)也是值得探索的方向。此外,结直肠癌分子特征共识分型(CMS)、肿瘤负荷程度、BMI、转移灶个数和肝转移可在一定程度上预测疗效。

BRAFi/MEKi治疗BRAF V600突变ATC和脑部肿瘤研究进展

FDA已于2018年5月批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E未分化甲状腺癌(ATC)的适应证,客观缓解率达69%,1年OS率达80%,对于预后较差的ATC患者来说是最佳的治疗选择。近年来在BRAF V600E突变ATC新辅助治疗领域也进行了探索,如正在患者入组的ANAPLAST-NEO研究,观察术前3个月服用达拉非尼联合曲美替尼,主要研究重点为ORR和BRAFi+MEKi新辅助联合治疗3个月后的R0切除次数,非常期待研究结果的发布。在BRAF V600E突变脑部肿瘤中,尤其是脑胶质瘤中达拉非尼联合曲美替尼亦表现出不错疗效,高级别脑胶质瘤(HGG)ORR 33%,中位DOR达36.9个月,中位PFS 3.8个月,中位OS 17.6个月;低级别脑胶质瘤(LGG)中ORR 69%,中位DOR NR,中位PFS NR,中位OS NR,2年PFS率52.7%,2年OS率83.9%。基于此研究数据,NCCN指南中推荐达拉非尼联合曲美替尼作为LGG患者的术后辅助治疗。

BRAFi/MEKi治疗non-BRAF V600E突变实体瘤研究进展

BRAF 突变根据信号机制和激酶活性分为Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 三类突变,常见的V600突变为I类突变。总体来看,Ⅱ类突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效优于Ⅲ类突变,Ⅱ类突变患者MEKi单药治疗的无进展生存最长,Ⅲ类突变患者BRAFi+MEKi或EGFR单抗治疗值得更多临床探索。

郭卉教授:引领肺癌治疗新时代的标志物——微小残留病灶

肿瘤治疗精准化的一个方向就是对微小残留病灶的深入研究和探索。

过去完成时——肺癌MRD应用前景

微小残留病灶(MRD)的概念最早是来自于血液系统疾病,是指患者在根治性治疗后,少量的癌细胞仍然残留在患者体内,也就是所谓的MRD,也叫分子残留病变或可测量残留病灶。近年来MRD也逐渐进入实体瘤领域,例如在一项结直肠癌的前瞻性临床研究(PREDATOR)中发现与MRD阴性患者相比,MRD阳性与DFS、OS的降低显著相关,提示个性化ctDNA检测是一个敏感的预后生物标志物,可用于指导结直肠癌患者的临床治疗决策;在IMvigor010研究中同样观察到经MRD分层后,使用阿替利珠单抗辅助治疗可显著改善MRD阳性肌层浸润性尿路上皮癌患者的中位DFS和中位OS,此外在多种实体瘤种中均观察到基于ctDNA指导MRD可作为biomarker的应用价值。目前MRD的检测方法虽然多种多样,但仍存在诸多的局限性,例如MRD检测灵敏度、Panel大小、种类以及cut-off值等。

在早期NSCLC的一项研究中发现从ctDNA检测复发阳性至临床CT影像确认肿瘤复发的时间提前了70天,可作为NSCLC术后复发的监测以及指导辅助化疗的决策。局晚期肺癌患者基于ctDNA的MRD监测可早于72%的影像学诊断的肿瘤复发,中位提前诊断时间为5.2个月,是非常有效的复发提前诊断手段。

现在进行时——MRD干预性临床试验进展

对肺癌围手术期ctDNA的代谢动力学特征研究显示,R0切除后第3天的ctDNA检测可作为非小细胞肺癌术后监测MRD的基线时间,ctDNA清除率与肺癌免疫新辅助治疗PCR率也有相关性,但ctDNA清除率是否可作为一种非侵入性主要终点仍值得思考;局部晚期NSCLC中动态监测ctDNA的变化有助于预测PACIFIC治疗模式的临床受益;晚期肺癌寡转移患者中检测ctDNA,平均预判复发的时间窗可提前6.7个月(2.9-17.9个月);抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。一项晚期肺癌免疫治疗的研究中观察到4例检测到ctDNA的患者均出现了疾病进展(PD),而27例未检测到ctDNA的患者有25例没有PD,提示ctDNA可用于预测免疫治疗的疗效,但目前对ctDNA监测的时间点、检测方法、测序深度和结果判读却缺乏统一的标准。晚期肺癌靶向治疗的患者,FASTACT2研究和GEMOETRY mono-1研究分别观察到ctDNA在疗效预测和诊断检测的价值,与主要驱动基因清除监测相比,对ctDNA清除的动态监测是靶向治疗更为理想的biomarker。期待在未来挖掘出MRD的多维度模型应用于靶向和免疫治疗中,并形成行业共识。

未来可能时——MRD改写治疗新格局

未来,MRD的应用场景主要包括:作为肺癌诊断时生物标志物评估的初始方法和用于耐药机制的检测(“血浆优先”)写入肺癌共识和贯穿诊治的全过程;作为肺癌疗效预测的biomarker以及用于监测药物假期(drug holiday)。同时MRD监测用于指导临床用药和替代既往已有的临床研究终点,建立多维度MRD panel更好的预测免疫治疗疗效等也是未来深入探讨的话题。总之,以MRD/ctDNA衍生出的众多概念和临床研究设计还有很多值得探索的空间。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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