免疫治疗时代下的MSI/MMR检测—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-04

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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2021年4月,上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗(HLX10)针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)实体瘤适应证的上市注册申请(NDA),正式纳入了优先审评审批程序,有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。研究数据在近期召开的2021美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次发布。特邀北京协和医院病理科主任医师周炜洵教授对MSI/MMR检测进行详细解读。

周炜洵
主任医师

北京协和医院病理科主任医师
中华医学会病理学分会消化系统学组组长
中华医学会消化分会炎症性肠病协作组
中国抗癌协会肿瘤病理委员会胃癌中青年协作组等学术团体的委员
《中华病理学杂志》通讯编委
以消化道病理作为专业方向,对消化道肿瘤及炎症性疾病的诊断有丰富的经验。

基本概念



微卫星(Microsatellite MS)

基因组中的一类短串联重复DNA序列,一般由1~6个核苷酸组成。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。由于其核心重复单元重复次数差异,微卫星具有群体多态性。

正是由于它们的重复性使得微卫星区域的重复序列在DNA复制过程中特别容易发生插入或缺失突变从而引起的微卫星序列长度的改变,此种现象即为微卫星不稳定(Microsatellite Instability MSI)。



错配修复系统(Mismatch Repair)

2015年诺贝尔化学奖授予Tomas Lindahl, Paul Modrich和Aziz Sanca,表彰他们“对DNA修复机制的研究“[1]。DNA修复机制包括错配修复(MMR)、核苷酸切除修复和碱基切除修复。其中,MMR作为DNA错配修复系统,主要是通过修复DNA复制过程中发生的碱基对错配和插入/缺失,在DNA稳态中起着至关重要的作用。

MMR系统包括主要的4个蛋白:MLH1、MSH2、 MSH6、PMS2,4个蛋白相互作用形成两个异源二聚体:MSH2-MSH6(MutSα),MLH1-PMS2(MutLα)。

在真核生物中,错配修复首先由MutSα异源二聚体识别,ATP和错配结合诱导MutSα的构象改变,使其形成一个可移动的钳位状态,可以沿着DNA移动,激活状态的MutSα,能够促进与MutLα的作用。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。MutSα与MutLα结合后,PCNA(负责MMR的启动)激活MutLα使其在DNA子链上进行切割,产生缺口,MutLα完成切割后MutSα激活EXO1(负责错配切除),将含有错配碱基DNA子链的一段序列切除,POLδ/ԑ(DNA聚合酶)开始进行新链的合成,最后DNA 连接酶将切口部分进行补平[2]。

正常细胞中,MMR整套系统井然有序的运行以完成错配修复。

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MSI-H与dMMR的关系

而在肿瘤细胞中,MMR主要的4个基因发生致病性突变或 MLH1启动子区的高甲基化,导致MMR蛋白功能异常,无法修复 DNA 复制过程中发生的错误,突变增加,最终造成 MSI现象。也就是说MSI是基因上发生改变,是dMMR的果;dMMR是修复基因发生了错误,是产生MSI的因。

MSI根据程度可以被分成3类:微卫星高度不稳定(MSI-H)、微卫星低度不稳定(MSI-L)、微卫星稳定(MSS)。

《结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识》指出,一般来说,dMMR相当于MSI-H表型(两种方法的符合率达到95%以上),pMMR相当于MSI-L/MSS表型[3];NCCN指南中亦指出dMMR和MSI-H具有相同的生物学特点[4]。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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