重磅 | 从筛查到诊疗,梳理肺癌领域进展—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-08

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症相关死亡的主要原因,每年估计有200万新发病例和176万死亡病例。在过去的20年,肺癌预测性生物标志物应用和治疗都取得了显著进展,极大改善了肺癌患者的临床预后。本文就非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)筛查、诊断和治疗方面进展,尤其是靶向治疗和免疫检查点抑制剂(ICI)研究进展进行详细阐述。

背景

肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁公众健康。随着对肺癌生物学理解的加深、预测性生物标志物的应用以及治疗方式的改进,肺癌患者预后得以显著改善。降低吸烟率的公共卫生措施有助于降低高收入国家的肺癌发病率,并且可以提高肺癌患者生存率。然而,低收入国家的新发肺癌病例呈现持续上升态势,这与相关国家的戒烟公共卫生倡议滞后、获得卫生保健机会相对较少密不可分。此外,从不吸烟人群肺癌发病率也在持续上升,本文概述了NSCLC和SCLC在筛查、诊断和治疗方面的研究进展,着重介绍了靶向治疗和ICI研究进展。

筛查

早期筛查是减少肺癌相关死亡和提高生存率的主要步骤之一。以往使用胸片筛查研究显示,无论是否进行痰细胞学检查,均未改善肺癌患者预后。在国家肺筛查试验(NLST)中,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。大约5万例有高危吸烟史的患者被随机分配接受年度低剂量CT或胸片筛查。小样本NELSON研究将肺癌高危男性(研究后期增加少量女性人群)随机分配进行基线低剂量CT检查,然后在15年期间进行4次CT扫描或不进行干预。NLST和NELSON研究均显示,通过低剂量CT筛查,肺癌死亡率显著降低(NLST:风险比HR=0.80,p=0.004;NELSON:HR=0.76,p=0.01)。此外,NLST研究还显示出生存率方面改善(6.7%,p=0.02)。总体而言,对于肺癌高危人群进行低剂量CT筛查非常必要

组织学类型

肺癌是一种异质性疾病,通常分为NSCLC和SCLC两大类,分别占肺癌发病总人群的85%和15%。在NSCLC中,腺癌是最常见的病理类型,其次是鳞状细胞癌,如图1所示。鳞状细胞癌作为以往最常见的组织学类型,其发病率目前已经大幅度降低,部分原因是由于高收入国家吸烟人群的减少以及香烟成分的变化。

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图1 肺癌组织学类型

生物标志物检测

化疗作为晚期肺癌的治疗基石,不同病理类型肺癌化疗方案选择存在一定差异。在过去十年中,预测性生物标志物的发现为靶向治疗和免疫治疗创造了新的治疗机会,如图2所示。





肿瘤PD-L1表达

通过免疫组化检测,肿瘤细胞表面PD-L1表达可以作为一种预测性生物标志物,用于指导NSCLC患者抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗决策。目前推荐所有晚期NSCLC患者都应评估肿瘤PD-L1表达水平,以确定哪些患者是化疗联合免疫治疗优先推荐治疗选择。



肿瘤突变负荷(TMB)

尽管目前没有前瞻性数据支持,高TMB可以预测对ICI的治疗反应。目前TMB检测不推荐用于NSCLC和SCLC,但是,鉴于美国食品和药物管理局(FDA)批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于之前接受过治疗的高TMB(≥10个突变/Mb)患者,这一点值得进一步讨论。一项纳入700例患者、10个队列的研究结果显示,与非高TMB组患者相比,帕博利珠单抗对于高TMB组(29% vs 6%)患者的总体反应更高。在接受第一剂帕博利珠单抗治疗后3年,高TMB患者存活的比例明显高于非高TMB患者(32% vs 22%)。TMB是单药ICI治疗反应的独立预测因子。TMB可以提供关于ICI反应的额外预测信息,这有待于后续进一步研究证实。



分子检测

目前指南推荐所有初诊晚期肺腺癌患者进行EGFR、ALK、ROS 1、BRAFV600E、RET和MET第14外显子跳跃突变检测。考虑到更精准治疗选择,建议进行更广泛检测,包括NTRK融合、HER-2过表达和HER-2突变等其他突变靶点。传统观点认为,驱动基因阳性NSCLC多发生于从未或轻度吸烟史的腺癌患者。然而,在所有组织学类型、年龄和吸烟史患者中都可以发现驱动基因突变。目前研究显示,BRAF阳性、MET扩增和KRAS阳性NSCLC患者在吸烟者的发生率高于非吸烟者。因此,所有初诊转移性肺腺癌患者都应进行广泛的分子检测,优先推荐二代测序进行多重分子检测。



驱动基因生物学特征

EGFR敏感突变的发现首次表明,部分NSCLC存在致癌驱动突变,使其对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感。从根本上来讲,驱动基因阳性肺癌遵循共同的生物学框架。致癌驱动基因改变导致激酶信号通路的结构性激活,如图3A所示。这种改变是肿瘤进化的早期克隆事件,并在肿瘤发生发展过程中发生的所有亚克隆中维持。致癌驱动基因改变通常与其他驱动因素相互排斥,这些特征共同构成了TKI对抗这些致癌驱动因素的基础。

尽管靶向治疗的出现显著改善了驱动基因阳性NSCLC的临床预后,但靶向治疗不可避免会出现耐药性,如图3B所示。获得性耐药性可分为三类,具体如图3C所示。靶基因耐药性是指靶基因的改变,其中可能包括靶基因扩增或干扰药物结合的第二位点突变。脱靶耐药性通常通过下游致癌信号通路的重新激活而发生。第三类是表型转化,在患者发生疾病进展后,再次活检显示NSCLC向SCLC转化。



液体活检

肿瘤样本应在诊断时和疾病进展期间获得,当患者接受靶向治疗时,以指导治疗决策。患者可能只有一个部位发生疾病进展,组织活检可能在技术上不可行,或可能存在不可接受的风险。在这种无法获得组织的情况下,血浆中ctDNA的检测,也被称为液体活检,同样可以获得分子信息。在目前临床实践中,使用PCR或二代测序检测ctDNA是FDA批准的唯一血浆检测方法。对于一代和二代TKI治疗失败患者,进行液体活检以评估是否存在EGFR T790M突变是十分必要的。ctDNA也被用于显示肿瘤的异质性和检测残留病灶,但这些用途目前正在研究中。

分期

FDG-PET越来越多地与CT联合用于肺癌分期,FDG-PET可以描述1厘米或更大病变的代谢活动。FDG-PET CT在检测受累纵隔淋巴结方面优于单纯CT或FDG-PET,敏感性为58%~94%,特异性为76%~96%。FDG-PET的优点之一在于识别受累纵隔淋巴结和隐匿的远处转移。在随机对照试验中,FDG-PET CT已经被证明可以防止多达五分之一的肺癌患者进行不必要的胸腔切除术。值得注意的是,FDG-PET对于小于1cm的病变敏感性较低,为了保证分期准确性,可能需要通过EBUS或纵隔镜检查等方法进行纵隔淋巴结取样。

早期NSCLC

目前研究数据显示,Ⅰ期NSCLC患者的5年生存率约为80%,Ⅱ期至Ⅲ期疾病患者的5年生存率为13%~60%。Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者的标准治疗方案是手术切除。对于Ⅱ期、ⅢA期或伴有高危复发因素的ⅠB期患者,辅助化疗可提高5%~10%的生存率。靶向治疗和免疫治疗在早期NSCLC领域也取得了一定临床疗效。



可切除NSCLC

手术

电视辅助胸腔镜手术(VATS)越来越多地被用于可切除早期NSCLC治疗。与开胸术相比,VATS术后并发症发生率低,并且预后与开胸术相似。解剖切除(如肺叶切除术)是Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者手术方法的金标准。随着相对较小和部分实体性外周腺癌发病率的增加,上述治疗标准可能不再反映目前临床实践。现阶段T1aN0M0 NSCLC患者的回顾性分析显示,许多患者在生理上无法接受肺叶切除术,无形中增加了死亡风险。目前有两项随机对照试验正在评估T1aN0M0 NSCLC患者肺叶切除术与亚肺叶切除术的临床疗效(NCT00499330和NCT03066297)。在研究结果发表之前,肺叶切除术仍是Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC治疗的金标准。

放疗

尽管手术切除是Ⅰ期NSCLC患者的标准治疗方案,对于医学上不能手术的患者,放疗也可以作为替代治疗方案。在Ⅲ期CHISEL试验中,相比于标准放射治疗,体部立体定向放射治疗(SABR)已经被证实可以降低医学上不可切除NSCLC患者局部治疗失败发生率(9/66,14%治疗失败 vs 11/35,31%,HR=0.32,95%CI 0.13~0.77,p=0.01)。与标准放疗相比,接受SABR治疗患者的生存率也得到进一步提高。SABR是目前医学上不可切除Ⅰ期NSCLC患者的首选治疗方法。目前,有两项临床试验比较SABR和手术治疗对于可切除Ⅰ期NSCLC患者的临床疗效(NCT02468024和NCT02984761)。

历史上,术后放疗被考虑用于合并纵隔淋巴结转移的完全切除NSCLC患者。1998年的一项针对9项RCT研究的荟萃分析显示,对于合并纵隔淋巴结转移的完全切除NSCLC,术后放疗并未给患者带来临床获益和伤害。近年来,放射治疗和外科手术技术已经发生了很大变化。ART研究显示,对于完全切除的纵隔淋巴结(N2)阳性NSCLC患者,术后放疗并不能给患者带来生存获益。术后放疗组和观察组患者的3年总生存率分别为66.5%和68.5%。此外,相比于观察组,术后放疗组患者死于心肺原因的患者明显更多(16/99,16% vs 2/102,2%)。RTOG0617研究进一步证实,胸部放疗可以导致心脏毒性风险增加,该临床研究将不可切除Ⅲ期NSCLC患者随机分配到标准剂量(60Gy)或高剂量(74Gy)放射治疗同步化疗治疗。接受高剂量放疗患者比接受标准剂量放疗患者生存率更差,而较高的心脏受量被认为是导致死亡率增加的原因。基于上述研究结果,对于合并纵隔淋巴结转移的完全切除NSCLC,不推荐常规术后放疗。

新辅助/辅助治疗

由于在未切除肿瘤中新抗原和肿瘤内免疫细胞的存在可能会增强免疫激活,ICI在NSCLC新辅助治疗阶段的应用也非常值得探索。与辅助治疗相比,新辅助治疗也提供了更早评估疗效的机会,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。如图4所示。通常情况下,总生存期(OS)被认为是临床研究的主要研究终点,但可能需要10年以上才能成熟。目前研究显示,主要病理学缓解(MPR)是新辅助化疗临床试验的一个强有力替代研究终点,并且在新辅助化疗联合免疫治疗的相关研究中被广泛采用,这有待于在后续随机试验中的进一步验证。

目前研究表明,阿替利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗新辅助免疫治疗的MPR率可以达到14%~45%。在另一项早期研究中,41例接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者中约有35例(80%)评估为MPR。此外,还有多项评估辅助ICI治疗的临床研究正在进行。尽管这些临床试验的生存结果还悬而未决,但中期结果令人欣喜。

除新辅助/辅助免疫治疗外,还有多项辅助TKI在早期驱动基因阳性(如EGFR和ALK阳性)NSCLC相关临床研究开展。ADAURA临床研究将完全切除ⅠB~Ⅲ期EGFR阳性NSCLC患者在接受标准辅助化疗后,随机分配到奥希替尼辅助靶向治疗或安慰剂组,治疗持续时间为3年。初步分析显示,奥希替尼组的2年无病生存率为89%,而安慰剂组为53%(HR=0.21,95% CI 0.16~0.28),但总生存数据尚未成熟。奥希替尼辅助靶向治疗显示出的显著无病生存获益能否最终转化为OS获益,有待于后续研究结果公布。目前来看,对于EGFR突变阳性ⅠB~Ⅲ期NSCLC患者,尚无证据表明奥希替尼辅助靶向治疗可以完全替代传统辅助化疗。

不可切除Ⅲ期NSCLC复发率高,预后差。PACIFIC研究结果的公布成功改变了不可切除Ⅲ期NSCLC的治疗格局,同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案(图4)。相比于接受安慰剂治疗的患者,度伐利尤单抗巩固治疗可以显著改善患者无进展生存期(PFS) (17.2个月vs 5.6个月,HR=0.51,95% CI 0.41~0.63)。总生存同样是获益的,度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂组24个月时的OS率分别为66.3%和55.6%。在安全性方面,度伐利尤单抗巩固治疗并未增加副反应发生,整体安全性可控。与此同时,在放化疗期间或化疗后联合其他免疫检查点抑制剂的相关临床研究也正在进行中。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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