NF1变异的转移性结直肠癌患者的分子特征和临床结局—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-11

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神经纤维蛋白 1 (NF1) 的功能丧失性变异会激活RAS,而RAS是结直肠癌的驱动因素。临床前研究表明,NF1缺失与结直肠癌EGFR靶向治疗耐药相关。美国学者开展了一项研究,对NF1突变型结直肠癌进行了全面的分子分析,并分析了NF1表达水平与临床结局的关联。研究的主要发现为:①与野生型肿瘤相比,NF1突变肿瘤更常携带PIK3CA(25.0% vs 16.7%)和PTEN突变(24.0% vs 4.2%);②MAPK和PI3K通路标签在NF1突变肿瘤中富集;③低NF1表达与不良预后相关,而高NF1表达与西妥昔单抗比贝伐珠单抗疗效更好相关。研究结果发表于近期的Oncogene,加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心的Heinz-Josef Lenz教授为该文的通讯作者。


关于RAS与NF1

RAS是结直肠癌 (CRC) 的关键致癌驱动因素。在没有RAS突变(即RAS野生型,RAS-WT)的情况下,EGF/EGFR信号激活RAS及其下游效应通路,如MAPK和PI3K。EGFR阻断剂是 RAS-WT转移性CRC (mCRC) 患者的有效治疗策略。然而,在存在RAS突变(RAS-MT)的情况下,RAS则被组成性激活(即RAS的激活不依赖于EGF与EGFR的结合),并驱动下游途径的可持续激活,从而减弱EGFR抑制的治疗效果。因此,目前推荐在使用抗EGFR抗体治疗mCRC之前常规行RAS检测。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。尽管在治疗前根据RAS突变状态筛选患者,但RAS-WT mCRC患者使用抗EGFR抗体单药治疗的反应率仅约20%,因此,除了RAS 突变之外,还可能存在进一步的原发性耐药机制。有几个已经报道的生物标志物支持这一假设,包括 BRAF、MAP2K1、EGFR和PIK3CA突变;KRAS、HER2、MET和FGFR1扩增;以及PTEN缺失。

RAS蛋白以两种细胞状态存在:非活性GDP结合形式和活性GTP结合形式。只有结合 GTP 的RAS才能促进下游信号传输。RAS活性受到鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 和GTP酶激活蛋白 (GAP) 的严格调控。具体而言,GEF加速RAS释放GDP并有利于GTP 结合,而 GAP 增强 RAS的内在GTP酶活性,将GTP转化为GDP。由NF1编码的神经纤维蛋白 1 (NF1) 是一个关键的GAP,它通过阻止RAS激活发挥肿瘤抑制作用。研究表明,在患者来源的结直肠癌(CRC)类器官中,NF1大量减少会激活RAS并维持不依赖于EGF的存活状态。基因组规模的CRISPR筛选确定了NF1表达受抑制是RAS/BRAF野生型 (RAS/BRAF-WT) CRC 细胞系中EGFR抑制耐药性的有力驱动因素。

这些临床前研究结果表明,NF1缺失是一种与CRC中EGFR靶向治疗耐药相关的新机制。然而,在临床背景中,NF1变异的预后和预测价值基本未知。

这项研究分析了携带NF1失活突变(NF1-MT)的CRC的分子特征,还评估了 NF1变异对接受基于西妥昔单抗或贝伐珠单抗化疗的患者临床结局的影响。

研究者使用来自商业CLIA认证实验室(Caris Life Sciences)数据集的 8150例患者的数据对NF1-MT CRC进行了全面的分子分析。此外,使用CALGB/SWOG 80405研究中431例患者的数据测试了NF1表达水平与临床结局的关联。

NF1-MT的CRC的分子特征

Caris数据集的8150例患者中,在NF1中检测出204个致病性或推测的致病性突变,包括移码 (N = 88, 43.1%)、无义 (N = 79, 38.7%)、剪接 (N = 31, 15.2%)、错义 (N = 5, 2.5%) 和 UTR突变(N = 1, 0.5%)。最常见的突变位点是 I679(外显子18,7.4%,15/204 突变),其次是Y628(外显子17,5.9%,12/204突变)。

在8150例患者中,176例 (2.2%) 为 NF1-MT,分别在 151例、22例和3例中出现单一突变、双重突变和三重突变。与NF1-WT患者相比,NF1-MT患者的中位年龄较低,性别分布相似。与微卫星稳定 (MSS)/错配修复正常(pMMR)和左侧肿瘤相比,NF1-MT更常见于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)和右侧肿瘤。然而,在MSS/pMMR和 MSI-H/dMMR 亚组中分别比较时,发现不同的原发肿瘤位置之间没有显著差异。NF1-MT 在MSS/pMMR亚组的RAS/BRAF-WT病例中富集。

NF1-MT的共突变

与NF1突变共存的突变最多见的有APC (63.2%)、ARID1A(57.5%)、TP53(51.5%)、KMT2D(32.9%)和 KRAS 突变(32.4%)。在RAS-WT肿瘤中,最常见的共突变有ARID1A(63.9%)、APC(58.6%)、TP53(50.9%)、KMT2D(39.6%)和RNF43突变(38.8%)。在MSS/pMMR亚组中,最常见的共突变是APC(76.2%)、TP53(69.5%)、KRAS(38.8%)、ARID1A(34.4%)和FBXW7突变(21.5%)。在 MSS/pMMR亚组的RAS-WT肿瘤中,最常见的共突变是APC(75.0%)、TP53(70.9%)、ARID1A(40.0%)、POLE(25.0%)和FBXW7突变(22.2%)。

与 NF1-WT肿瘤相比,NF1-MT肿瘤的RAS-MT频率更低(34.1% vs 52.3%,P < 0.001),BRAF突变(16.6% vs 8.8%,P < 0.001)、PIK3CA突变(25.0% vs 16.7%,P = 0.006)和 PTEN突变(24.0% vs 4.2%,P < 0.001)频率更高,PTEN阴性的频率没有显著差异(27.5% vs 24.1%,P = 0.31;图1A)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。MSS/pMMR亚组中,在RAS-MT(41.7% vs 53.7%,P = 0.002)和 PTEN 突变(15.6% vs 3.1%,P < 0.001)的频率方面观察到类似的趋势(图1B)。在所有患者中,RAS 突变倾向于与NF1 突变互斥,而BRAF、PIK3CA和PTEN突变与NF1突变同时发生(图 1C)。在MSS/pMMR亚组中,RAS和BRAF突变往往与NF1突变互斥,而PTEN突变往往与NF1突变共存(图 1D)。

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图1. MAPK和PI3K通路的变异。A. 在所有患者中比较NF1-MT和NF1-WT肿瘤之间MAPK和PI3K通路变异的频率。B. 在MSS/pMMR肿瘤患者中比较NF1-MT和NF1-WT肿瘤之间 MAPK和PI3K通路变异的频率。C. 在所有患者中检测NF1突变与MAPK和PI3K通路变异的互斥和并存。D. 在MSS/pMMR肿瘤患者中检测NF1突变与MAPK和PI3K通路变异的互斥和并存

NF1-MT肿瘤中富集的基因标签

基因集富集分析(GSEA)显示,MAPK、PI3K/AKT/MTOR、JAK/STAT和SRC信号通路主要在NF1-MT肿瘤中富集,无论RAS和BRAF状态如何,都观察到这种趋势(除外JAK/STAT 通路,该通路在RAS/BRAF-WT亚组的NF1-WT肿瘤中富集。

NF1-MT和NF1-WT肿瘤中的免疫相关标签

与NF1-WT肿瘤相比,平均TMB、TMB-H率和PD-L1阳性率在NF1-MT肿瘤显著更高,MSI-H/dMMR、POLE突变 (POLE-MT) 和HRD率也显著更高。在MSS/POLE野生型 (POLE-WT)/非HRD 亚组中,NF1-MT和NF1-WT肿瘤之间的TMB和PD-L1阳性率无显著差异。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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