Belzutifan在VHL综合征相关的肾细胞癌治疗中具备抗肿瘤活性,且毒副反应可控—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-13

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由于希佩尔·林道综合征(VHL)患者的VHL基因失活以及转化因子缺氧诱导因子2α (HIF-2α)的构形激活,使得此类患者的肾细胞癌的发病率极高。基于Eric Jonasch教授团队的研究成果,2021年8月,Belzutifan被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于VHL相关肾细胞癌的治疗,【肿瘤资讯】现对该研究予以整理,以飨读者。

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研究背景

VHL是一种由VHL患者的生殖系基因突变所致的常染色体显性遗传病,发病率约为1/27300~39000。该病与诸多良、恶性肿瘤的发生相关,例如:肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌瘤以及中枢神经系统和视网膜中的肿瘤。在VHL患者的一生中,约有70%的概率会罹患肾细胞癌。尽管,临床判断会影响手术所带来的风险-获益的评估,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。然而,对于直径超过3cm或者生长迅速的肾癌,则建议进行手术干预以降低疾病转移的风险,而肿瘤直径在3cm以下的肾部肿瘤,则不建议手术切除,因为此类患者发生转移的风险低。在因VHL所致肾癌患者的一生中,需要经历数次手术以切除肾部肿瘤和其他VHL相关的肿瘤,而现有的手术技术条件已可允许患者在手术时保留肾单位。

系统治疗可以使与VHL相关的肾细胞癌患者获益,因其不仅可以将肿瘤的直径控制在3cm以内以避免手术,并且降低了转移风险。

VHL蛋白作为E3的泛素链接酶,以氧依赖的方式导致缺氧诱导因子(HIF)α亚基泛素化,使得HIF的蛋白水解。VHL的致病性变异导致VHL蛋白的活性降低,使得HIF的亚基稳定且使得HIF介导的转录途径的组成型激活,特别是HIF介导的转录增加了血管内皮生长因子(VEGF)、细胞周期蛋白D1、葡萄糖转运体1和促红细胞生成素基因的表达,而这些变化,使得血管生成、葡萄糖利用以及红细胞生成增加,从而抵消了缺氧所带来的影响。HIF转录因子的组成型激活与VHL相关肾细胞癌的血管生成有关。因此,依据该理论,对于VHL亦可以使用VEGF的靶向治疗进行治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。临床前数据表明,HIF-2α亚单位拮抗剂,可以在HIF通路的最近端阻断其活性,从而移植肾透明细胞癌的生长。在VHL相关的肾细胞癌中,HIF-2α呈现过度表达,并且在异种模型中显示对于HIF-2α抑制剂的治疗呈现敏感性。在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ期研究数据显示HIF-2α抑制剂在散发的肾透明细胞癌中具备潜在疗效。

Belzutifan(MK-6482,以前称为PT2977)是第二代小分子HIF-2α抑制剂,相比第一代的MK-3795(以前称为PT2385)具备更好的药理学特性,而且在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ期临床研究中显示了良好的疗效和安全性。基于VHL失活和HIF-2α活化是VHL相关肿瘤的致病机制,因此,本研究将目光聚焦Belzutifan,以评估其在VHL相关肾细胞癌治疗中的疗效和和安全性。

研究方法

这是一个Ⅱ期、开放标签的单臂临床研究,对于入组的VHL相关肾细胞癌患者,予以每日120mg的Belzutifan治疗。研究的主要终点是独立的影像学审查委员会根据实体瘤治疗疗效评估标准(1.1版)所得出的客观缓解率【ORR(完全或部分)】,同时,还对非肾细胞癌患者使用Belzutifan治疗的治疗反应和安全性予以了评估。

研究结果

在进行了中位时间为21.8个月(范围20.2~30.1个月)的随访之后,肾细胞癌患者的ORR为49%(95%CI, 36~62)。胰腺病变【47/61例,77%】和中枢神经系统血管母细胞瘤【15/50例,30%】的患者也观察到治疗反应。视网膜母细胞瘤的12例患者中,仅有16只眼睛的情况在治疗基线时得以评估,而在治疗后显示所有患者(100%)的情况都得到了改善。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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