有的放矢,精准施策,论BRAF突变黑色素瘤的精准诊断和治疗—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-18

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不同于欧美国家,我国恶性黑色素瘤病理亚型以肢端和黏膜为主,且约有25%的患者存在BRAF基因突变。患者基数大、肿瘤恶性程度高、生存预后差,成为了我国恶性黑色素瘤的诊疗困局。【肿瘤资讯】特别邀请到福建省肿瘤医院陈誉教授、深圳市南山区人民医院周启明教授、中山大学附属肿瘤医院李丹丹教授,解锁BRAF突变黑色素瘤的生物学特性,探讨达拉非尼+曲美替尼(D+T)双靶耐药后的诊疗策略。


罕见肿瘤,恶性程度高,中国黑色素瘤患者约25%存在BRAF突变

周启明教授:恶性黑色素瘤在中国是一类相对罕见的肿瘤,年发病率约为1/10万,因而并不像其他恶性肿瘤一样被大家所重视,众人对其认识存在不足。西方国家恶性黑色素瘤主要以皮肤型为主,而我国主要以肢端和黏膜亚型为主,中国恶性黑色素瘤的恶性程度较西方国家明显高很多。统计数据显示,近年来我国恶性黑色素瘤的发病率和增长速度位居世界前列,患病总人数在全球位居首位。我国恶性黑色素瘤的发病有其自身特点,约25%为BRAF突变型,欧美国家BRAF突变者占比为40%~60%。


中外免疫治疗疗效存在差异,双靶一线治疗显著改善中国黑色素瘤患者的生存预后

周启明教授:中西方恶性黑色素瘤发病部位不同,其生物学特性亦不同。对于免疫治疗,中国人群疗效数据差于欧美人群;而对于双靶治疗,中国人群疗效数据与欧美人群相当。对于存在BRAF突变的中国黑色素瘤患者,应用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂,即达拉非尼与曲美替尼可带来不错的治疗效果。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。2020 ESMO中国亚组数据更新显示,达拉非尼联合曲美替尼(D+T)双靶一线治疗中国BRAF V600突变不可切除/转移性患者(包括肢端患者)的客观缓解率(ORR)可达到86.7%,中位无进展生存期(mPFS)为11.2个月,中位总生存期(OS)为24.0个月,提示达拉非尼联合曲美替尼可显著改善中国黑色素瘤患者的生存预后,具有较大临床价值。

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BRAF抑制剂与MEK抑制剂强强联合,双靶治疗更具优势

李丹丹教授:BRAF V600位点发生突变后,单体即可激活下游的MEK信号通路,活性是其他位点突变的500倍。应用BRAF抑制剂单药抑制BRAF V600单体,会负反馈激活RAS-RAF-MEK通路,其后果是出现继发耐药,BRAFi单药耐药后40%~50%的患者可能出现快速进展。使用BRAF抑制剂与MEK抑制剂双靶联合治疗,可对MAPK通路形成双重阻断,降低获得性耐药风险。

双靶点抑制的优势,一是可以延缓MAPK通路负反馈激活相关耐药的发生,提高ORR,延长PFS、OS,降低快速进展风险;二是可以减少BRAF抑制剂单药导致的皮肤增殖性病变的发生风险,如光过敏、皮肤鳞癌、皮肤乳头状瘤、过度角化等。


D+T再挑战,BRAF突变晚期黑色素瘤耐药后的治疗决策

陈誉教授:初始使用D+T双靶治疗的重要考量因素之一在于其可极大降低单靶治疗的原发耐药,将有效率从50%左右提高到70%左右,而中国人群的有效率甚至更高。这为临床医生带来了更好的治疗选择,特别是对于我国肢端或黏膜亚型且存在BRAF突变的这类高侵袭性肿瘤而言,在免疫治疗效果并不理想的情况下,带来了可靠的临床减瘤和症状改善机会。而随着治疗时间的延长,60%~80%的患者仍不可避免会发生获得性耐药,这主要与MAPK通路再激活和旁路激活相关。对于双靶耐药后的治疗决策目前可针对靶向通路位点,在D+T基础上联合阻断CDK4/6通路的药物,或ALK抑制剂,或针对PI3K-AKT通路再激活的PI3K抑制剂进行治疗,但目前尚处于临床研究阶段。

临床医生在进行治疗决策时可先进行评估,判断是缓慢进展还是快速进展,是寡转移还是全身转移。如果为寡转移,可增加局部治疗手段以延缓耐药;如果为全身转移,且症状快速加重,则应考虑调整为全身治疗方案,或可选择化疗联合抗血管生成,或使用多靶点TKI或双免治疗,目前国内多个中心正在进行相关创新药物的探索。

对于应用D+T出现进展后序贯免疫或化疗,病情得到控制后再次出现进展,此时或可考虑重启D+T双靶或是BRAF抑制剂再挑战,其在临床操作上亦可行。但这必须根据患者的实际身体状况及进展病灶状况,以及再进展患者的再次基因检测分子分型而定。


基因检测对预后判断和治疗决策至关重要,但检测平台需正规,确保结果准确性

陈誉教授:基因检测是肿瘤精准治疗发展到一定阶段的重要补充。目前大家所理解的基因检测是基于DNA水平或PCR水平上对某一个基因点突变、扩增及融合等特定改变的检测手段,是在病理诊断基础上的重要补充。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。以黑色素瘤为例,初诊明确为黑色素瘤后,通过免疫组化等检测,进一步明确是否存在BRAF、NRAS、c-KIT等基因突变,将对预后判断和治疗决策起到重要作用。术后检测存在BRAF突变的黑色素瘤患者,有高级别证据支持进行D+T辅助治疗。

目前推荐至少进行4~6个常规突变基因的检测,有条件者可进行二代测序(NGS)。建议在专科医生指导下完成基因检测,而并非随意将样本送至某商业机构检测,特别是对于部分晚期患者而言,基因检测结果的准确性至关重要,一些商业机构可能尚未获批相关资质。


基因检测结果指导精准治疗,有的放矢,事半功倍

李丹丹教授:包括《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》在内的多个国内外指南均建议所有黑色素瘤患者在治疗前进行基因检测。目前成熟的靶点为BRAF、NRAS和c-KIT。基因检测结果与患者预后、分子分型和治疗选择有关,临床研究显示,BRAF和c-KIT基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素。

目前主要的基因检测方法包括二代测序(NGS)、PCR、免疫组化(IHC)、FISH,以及SANGER测序法,其中NGS和PCR较为常用。在我们医院,几乎100%的黑素色瘤患者在治疗前都会进行BRAF基因突变检测。基因检测结果可提示潜在治疗靶点,有助于治疗药物的选择。如果患者携带BRAF V600位点突变,则可选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂;如果为c-KIT位点突变,在后线治疗时可选择c-KIT抑制剂;如果为NRAS基因突变,则可考虑选择MEK抑制剂等。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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