三药化疗联合抗EGFR药物用于mCRC:当前证据、进展和未来展望—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-18

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对于转移性结直肠癌(mCRC) ,RAS状态和肿瘤原发部位是影响治疗决策的关键因素。根据现有数据,抗EGFR单抗(西妥昔单抗或帕尼单抗)+双药化疗FOLFOX[5-氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸(LV)+奥沙利铂)或FOLFIRI(5-FU+LV+伊立替康)是RAS-wt左半mCRC患者的一线治疗首选;对于某些以细胞减灭术为主要治疗目标的右侧RAS-wt患者,这类方案也可考虑。RAS-wt mCRC患者的其他选择包括贝伐珠单抗+双药化疗或三药化疗FOLFOXIRI(5-FU+LV+伊立替康+奥沙利铂)±贝伐珠单抗。多项针对mCRC患者的随机Ⅲ期临床试验表明,与双药化疗相比,FOLFOXIRI单用或与贝伐珠单抗联合可提高生存率和缓解率。抗EGFR药物与 FOLFOXIRI联合的研究也显示出有希望的结果。Cancer Treatment Reviews杂志近期发表了一篇综述,总结了关于抗EGFR药物联合三联化疗方案的安全性和有效性的新证据,并讨论了这种联合作为RAS野生型 mCRC患者未来治疗选择的潜力。

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与双药化疗相比,三药化疗提高生存率和缓解率

意大利的西北肿瘤学组GONO领导的一项Ⅲ期研究中,FOLFOXIRI(伊立替康165 mg/m2 IV、奥沙利铂85 mg/m2 IV 和 LV 200 mg/m2 IV,然后5-FU 3200 mg/m2 48 小时连续 IV) 较FOLFIRI疗效改善,客观缓解率(ORR;主要终点)66% vs 41%,中位无进展生存期(mPFS) 9.8个月 vs 6.9个月,中位总生存期(mOS)22.6个月 vs 16.7 个月,毒性可控。该方案是欧洲指南推荐的标准剂量方案;美国则推荐使用较低剂量的5-FU(2,400 mg/m2)。

GONO领导的TRIBE Ⅲ期研究中,一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与FOLFIRI+贝伐珠单抗的ORR为65% vs 54%,mPFS(主要终点)为12.3个月 vs   9.7 个月,mOS为29.8个月 vs 25.8个月。

TRIBE2 Ⅲ期研究也观察到了三联化疗带来的生存获益,一线mFOLFOX6+贝伐珠单抗序贯二线FOLFIRI+贝伐珠单抗,对比一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗然后二线重新引入相同的方案,ORR分别为50% vs 62%,mPFS2和mOS分别为16.4个月 vs 19.2个月、22.5个月 vs 27.4个月。

VISNU1 Ⅲ期研究中,ECOG PS评分为0~1且基线循环肿瘤细胞≥3(生存的不良预后因素)的≤70岁患者接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或FOLFOX+贝伐珠单抗的ORR为59.0% vs 52.0%,mPFS(主要终点)12.4个月 vs 9.3个月,mOS为21.7个月 vs 17.6 个月。

一项针对5个FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比双药化疗+贝伐珠单抗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验的(包括TRIBE和TRIBE2)的荟萃分析显示,三药化疗+贝伐珠单抗显著改善 OS 和 PFS:mOS 28.9个月 vs 24.5个月,mPFS 12.2个月 vs 9.9个月。

抗EGFR药物加三药化疗的研究

三药化疗+抗EGFR药物的治疗目标包括延长生存期和延迟疾病进展,当需要快速和深度缩瘤时,这种联合可能特别有用。目前,仅双药化疗(FOLFOX或FOLFIRI)+抗EGFR药物推荐用于RAS-wt mCRC的一线治疗。抗EGFR药物+三药如FOLFOXIRI也可以是RAS-wt mCRC患者的替代一线治疗选择,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。但三联化疗+抗EGFR药物的最佳给药方案仍不清楚。初步研究中,有报道显示这一联合的腹泻反应严重以及血液学毒性高发,因此许多后续的研究采用了改良的FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI)方案,也就是减低伊立替康和/或5-FU的剂量。

下文总结了抗EGFR药物+三药化疗治疗mCRC患者的安全性和有效性的新证据。各研究的研究设计见表1,三联化疗的剂量见表2。





抗EGFR药物加三药化疗的疗效:ORR一致提高

抗EGFR药物联合三药化疗用于(K)RAS-wt mCRC患者的Ⅰ~Ⅱ期研究

RAS状态直接影响mCRC患者的治疗决策,因此中外权威指南都规定,在开始抗EGFR治疗之前,必须检测肿瘤的RAS状态。早在指南做出这一规定之前,有几项开放标签的单臂临床试验评估了抗EGFR单抗加三药化疗对mCRC的临床益处。ERBIRINOX、POCHER和COFI研究纳入的是RAS状态未经选择的患者,疗效结果见表3。回顾性分析发现这三项研究中KRAS突变率分别为40%、19%和30%,这些基于未选择RAS人群的研究结果可能低估了抗 EGFR药物+三药化疗在RAS-wt人群中的疗效。

Saridaki等在2012年的Ⅱ期研究中专门纳入了KRAS-wt mCRC患者,观察到了抗EGFR药物加三药化疗有希望的缓解率,西妥昔单抗+mFOLFOXIRI(低剂量伊立替康+5-FU)一线治疗的完全缓解(CR)率13.3%,部分缓解率(PR)56.7%,ORR为70.0%。

Ⅱ期随机研究VOLFI也纳入RAS-WT mRCR患者,将mFOLFOXIRI+帕尼单抗与单用mFOLFOXIRI进行对比, mFOLFOXIRI+帕尼单抗组的ORR为81.4%,左半和右半肠癌的ORR都很高,分别为90.6%和70.0%。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。ORR(主要终点)的优势比有利于mFOLFOXIRI+帕尼单抗。OS(次要终点)的HR有利于左半肠癌使用帕尼单抗+mFOLFOXIRI者,而右半肠癌患者OS的HR更有利于FOLFOXIRI组。

随机Ⅱ期METHEP-2研究中,接受诱导FOLFIRINOX+西妥昔单抗或贝伐珠单抗与FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗或贝伐珠单抗进行比较,R0/R1切除率(主要终点)以三药组更高。该研究中,单抗治疗根据(K)RAS状态进行分层,突变者用贝伐珠单抗,野生者用西妥昔单抗,R0/R1切除率在接受西妥昔单抗者中为56.2%,接受贝伐珠单抗者中为47.6%。

总之,上述研究在接受抗EGFR+三联化疗的RAS-wt mCRC患者中观察到了较高的反应率,包括CR率。各研究的疗效数据总结于表3。

抗EGFR药物加三药化疗用于RAS-wt和RAS/BRAF双野生mCRC患者的Ⅱ期研究

BRAF突变通常与RAS突变互斥,并导致mCRC患者预后更差。VOLFI研究纳入的RAS-WT mCRC中大多为RAS和BRAF双野生型(76例中的60例;78.9%)。结果显示,在RAS/BRAF双野生以及含BRAF突变的患者中,mFOLFOXIRI+帕尼单抗的ORR优于单用FOLFOXIRI(86.0% vs 64.7%)。

帕尼单抗+mFOLFOXIRI的Ⅱ期单臂TRIP研究报道了类似的高ORR,研究中37例患者为RAS/BRAF双野生型。ORR为89%。

随机Ⅱ期MACBETH研究纳入RAS/BRAF双野生的mCRC患者,接受≤8个周期的诱导西妥昔单抗+mFOLFOXIRI治疗后,CR/PR/疾病稳定(SD)的患者随机接受西妥昔单抗(A组)或贝伐珠单抗(B组)单药维持治疗。ORR总体为71.6%。A组mPFS为10.1个月,B组为9.3个月;mOS分别为33.2个月和32.2个月。相比于既往研究中FOLFIRI+西妥昔单抗大约10个月的中位PFS结果,A组和B组的10个月无进展率主要终点均未达到(分别为50.8%和40.4%),但手术切除率较高,仅肝转移的患者A组手术切除率47.4%,B组42.1%。

Ⅱ期FOCULM研究中,101例中国RAS/BRAF双野生型不可切除肝转移mCRC患者接受了西妥昔单抗+mFOLFOXIRI(A组)或单用mFOLFOXIRI(B组)。结果A组的二次手术切除率更高(55.2% vs 29.4%)。A组和B组的ORR分别为95.5% vs 76.5%,mPFS为15.5个月vs 14.2个月,mOS未达到 vs 33.2个月。

总体来说,这些研究的结果表明,在RAS/BRAF双野生型mCRC患者中,抗EGFR药物+三药化疗的临床获益可能最大。各研究的疗效结果见表3。

从表3列举的抗EGFR单抗+三药化疗作为mCRC一线治疗的临床研究中,可以看出有一致的高ORR的趋势。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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