avelumab联合西妥昔单抗用于经治晚期肛管鳞癌,希望初现—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-20

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肛管鳞癌是一种罕见的恶性肿瘤,晚期患者预后很差,且一线治疗失败后无标准治疗。Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表了一项名为CARACAS的Ⅱ期非比较性随机研究,该研究采用“挑选赢家”设计,将avelumab单用或与西妥昔单抗联合用于既往经治的晚期患者肛管鳞癌患者,结果联合组显示出了有希望的前景,为这种临床治疗需求巨大的疾病提供了一种潜在的选择。

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晚期肛管鳞癌患者预后差,一线治疗进展后无标准治疗

虽然肛管鳞癌(SCAC)是一种罕见的恶性肿瘤,约占所有胃肠道肿瘤的2%,但其年发病率在过去15年间稳步上升。约90%的病例与人类乳头瘤病毒(HPV)感染有关,其他危险因素包括吸烟、HIV或其他导致免疫抑制的原因。

基于回顾性病例系列的有限证据,晚期SCAC(aSCAC)患者的治疗历来是以顺铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)联合治疗为主的姑息化疗。最近,基于随机Ⅱ期InterAACT研究的结果,卡铂/紫杉醇成为另一种标准的一线治疗选择。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。在一项单臂Ⅱ期临床试验中,标准或改良剂量的DCF(多西他赛、顺铂和5-FU)方案用于未经化疗的晚期SCAC显示出颇高的疾病控制率(DCR)和持久的无进展生存期(PFS),是目前临床条件良好的患者一线治疗的另一种选择。

aSCAC患者的预后很差,且在一线化疗失败后尚没有基于循证证据的治疗选择。研究者因此设计了CARACAS研究,旨在评估PD-L1单抗avelumab单用或与西妥昔单抗联合用于既往经治的局部晚期或转移性SCAC患者的有效性和安全性。

CARACAS研究分两组,但非比较性,采用“选择赢家”策略

CARACAS研究是一项开放标签、非比较、“选择赢家”、多中心随机Ⅱ期临床研究,意大利的17个研究中心参与。

主要入组标准:≥18岁,组织学确诊为SCAC,ECOG PS评分0~2,有按RECIST V.1.124标准可测量的病灶,既往接受过至少一线针对转移性疾病的治疗,肝、肾、骨髓功能良好。

治疗方案:入组患者按 1∶1 随机分配至avelumab单用(A 组)或与西妥昔单抗联合使用(B 组)。A组:avelumab 10mg/kg IV d1,每2周一次;B组,西妥昔单抗500mg/m2 IV d1+ avelumab 10mg/kg IV d1,每2周一次。两组均治疗至病情进展、患者拒绝或出现不可接受的毒性。

研究终点:由于不允许对两个研究组的治疗方法进行正式比较,因此对每组的结果分别进行描述。主要终点是客观缓解率(ORR)。单侧α误差设置为 0.05,检验效能为80%,每组27例患者中必须观察到至少4例缓解才能宣布研究为阳性。次要终点是PFS、总生存期(OS)和安全性。

B组(avelumab+西妥昔单抗)研究终点达到:ORR 17%

从2018年9月18日至2019年7月2日,共60例合格患者入组,比计划入组病例多出6例,以抵消可能的退组。每组各有30例。

两组间患者基线特征基本均衡,除了A组的女性比例更高(A组80%为女性,B组为57%)。中位年龄63岁。每组各有12例(40%)远处转移;A组7例(23%)、B组10例(33%)曾接受过≥2线治疗;A组3例(10%)、B组1例(3%)有HIV感染;56例(93%)患者的HPV状态进行了集中评估,每组28例,A组25例(89%)HPV阳性,B组26例(93%)HPV阳性。

数据截止到2020年9月21日时,中位随访时间为17.2个月。57例患者进行了疗效评估,因为有3例(A组1例,B组2例)患者在第一次影像学再评估前死于疾病。每组各30例的意向性治疗(ITT)人群中,A组3例、B组5例获部分缓解(PR),ORR分别为10%和17%,联合组因此达到了主要终点。肿瘤反应的瀑布图见图1。ITT人群中,A组的疾病控制率(DCR)为50%,B组为57%,中位疾病控制时间比较持久,分别为4.2个月和4.6个月。



数据截止到2020年9月21日时,A组中位PFS为2.0个月,B组3.9个月;A组中位OS为12.8个月,B组7.8个月。

数据截止到2021年7月15日,中位随访时间为26.7个月时,更新数据显示:中位OS A组为13.9个月,B组7.8个月(图2A、B);中位PFS A组为2.0个月,B组为3.9个月(图2C、D)。



两组的安全性均可接受

最常见的不良事件(AE)在A组是疲劳(17%),B组是皮肤和皮下疾病(87%)。A组中未观察到3~4级治疗相关AE;B组中最常见的3~4级治疗相关AE是皮肤和皮下疾病、低镁血症和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高,发生率均为6%。无毒性致死报告。

结论

对于SCAC患者,在标准一线化疗失败后,目前还没有标准的治疗方法。而且迄今还没有发表过关于二线治疗的随机研究。不幸的是,在这种情况下进行临床试验确实受到疾病罕见、预期寿命短以及临床条件经常受到这种恶性肿瘤侵袭性行为、并发症和相关合并症HIV感染的限制。研究者在充分了解临床需求的基础上,结合PD-(L)1和抗EGFR单抗的作用机制,设计了这项研究,以探索抗PD-L1单抗avelumab单用或联合抗EGFR单抗西妥昔单抗的活性。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究设计为非比较的随机Ⅱ期临床试验,采用基于ORR的“选择赢家”策略。结果联合组的主要终点达到,ORR 17%。而且,联合组的肿瘤退缩和疾病稳定的持续时间也较为持久,3.9个月的PFS也令人鼓舞,从Kaplan-Meier模型可以估计,约30%的患者至少6个月没有进展,10%在1年没有进展,表明这种治疗策略还是有潜力的。

OS结果的解读应该谨慎,因为样本量小,且组间基线特征存在轻微的不均衡,比如A组女性比例较高,这是SCAC中众所周知的阳性预后指标。其他可能影响OS的因素是两组间入组时疾病负担或之前的治疗线数略有不平衡。此外,从OS曲线的形状来看,虽然B组的中位OS短,但从整体来看OS结果相似,因为两组的曲线在6个月时有交叉并在18个月后非常接近。没有观察到研究后治疗的重大差异,两组中各有11例患者接受了进一步的治疗。

总之,CARACAS研究在西妥昔单抗-avelumab联合组达到了主要终点,显示了双重阻断EGFR和PD-L1在aSCAC有希望的活性,且安全性可管理。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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