HER2CLIMB研究OS最终分析:图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨用于伴/不伴脑转移HER2+MBC二线治疗—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-20

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人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌易发生脑转移,死亡率高,治疗选择相对有限。在众多抗癌药物中,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物由于具有良好的靶向性和疗效,但同时会导致表皮生长因子受体(EGFR)抑制相关的显著毒性作用。图卡替尼是一种高度选择性TKI,因而毒性作用不明显。近日一项发表在国际权威杂志Annals of Oncology 的临床研究显示,图卡替尼(tucatinib)联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗可使发生脑转移在内的HER2阳性乳腺癌患者的OS获益持续改善,耐受性增加,为该类患者提供了重要的治疗选择方案。


研究背景

在所有乳腺癌患者中,20%-25%的乳腺癌患者伴有HER2过表达。从既往经验而言,乳腺癌患者的预后不良和HER2过表达相关,HER2阳性晚期乳腺癌更容易导致患者死亡。此外,HER2阳性乳腺癌还易发生脑转移,由于大分子药物(如单克隆抗体)不易穿透血脑屏障,该类患者的治疗选择相对有限。

目前指南推荐的HER2阳性转移性乳腺癌患者治疗方案为紫杉烷类联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗,疾病进展患者可换用恩美曲妥珠单抗(T-DM1)。近期,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在晚期肿瘤的应用中显示出明显优势。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。然而,部分靶向HER2的TKI对EGFR具有显著的脱靶效应,EGFR的抑制会导致显著的毒性作用,如重度腹泻和皮疹等。

图卡替尼是一种高度选择性TKI,作用于HER2受体,对其他HER家族受体(包括EGFR)的抑制作用极小,因而EGFR抑制相关的毒性作用不明显。一项来自Murthy R等的Ib期研究中,图卡替尼在联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括脑转移患者)时,显示出引人注目的抗肿瘤活性。现如今,与双重阻断HER2方案——曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗类似,图卡替尼已与曲妥珠单抗联合使用治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。

研究方法



试验设计概述

HER2CLIMB是一项全球、随机、双盲的安慰剂对照试验,患者以2:1的比例随机分为图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组(图卡替尼组)和安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组(对照组)。

中位随访14个月后,进行主要分析,同时修订方案:允许研究中心对治疗分配揭盲,并从安慰剂联合治疗交叉至图卡替尼联合治疗。在末例患者随机化后约2年,对经研究者评估的总生存(OS)、无进展生存期(PFS)和安全性进行描述性分析。



患者特征

入组患者为既往在任何情况下(新辅助、辅助和解救治疗)接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗、伴有或不伴有脑转移的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。



治疗方案

本研究共入组612例患者,图卡替尼组接受图卡替尼(300 mg,口服给药,2次/日),联合曲妥珠单抗(6mg/kg,静脉给药,21天/次,初始负荷剂量为8 mg/kg;允许皮下给药)和卡培他滨(1000 mg/m2,口服给药,2次/日,第1-14天/周期,一个周期为21天)治疗,对照组接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。(图1.试验设计及入组流程)

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图1.试验设计及入组流程

结果



OS获益

中位随访时间为29.6个月(主要分析后再随访15.6个月)。

图卡替尼组的中位OS持续时间为24.7个月(95%CI:21.6-28.9),对照组为19.2个月(95%CI:16.4-21.4)(HR=0.73,95%CI:0.59-0.90,P = 0.004;图2A.图卡替尼组及对照组的OS获益)。随访2年时,图卡替尼组的估计OS率为51%(95%CI:46%-56%),对照组为40%(95%CI:33%-47%)。


PFS改善


图卡替尼组的中位PFS持续时间为7.6个月(95%CI:6.9-8.3),对照组为4.9个月(95%CI:4.1-5.6)(HR=0.57,95%CI:0.47,0.70,P < 0.00001;图2B.图卡替尼组及对照组的PFS获益)。图卡替尼组的1年PFS率估计值为29%(95%CI:24%,34%)。图卡替尼组的耐受性良好,因不良事件导致的停药率较低。





疾病进展

接受图卡替尼联合治疗后疾病进展的患者,大多数(77%)继续接受额外的抗肿瘤治疗。在这些患者中,86%接受了≥1种抗HER2方案,17%接受了≥1种内分泌或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDK4/6抑制剂)治疗,8%接受≥1种程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂)治疗。对照组(82%)在疾病进展后接受额外抗肿瘤治疗的患者比例相当。

图卡替尼组患者完成了10个中位数治疗周期,而对照组患者完成了6个中位数治疗周期。图卡替尼组的中位暴露持续时间为7.4个月,对照组为4.4个月。



不良事件

两组之间3级及以上不良事件、严重不良事件和因不良事件停止治疗的发生率相似(表1.不良事件总结)。除主要分析外,仅另有1例患者因不良事件停用图卡替尼。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。在额外随访中,接受图卡替尼联合治疗的患者中最常见的不良事件为腹泻、掌跖红肿疼痛综合征(PPE综合征)、恶心、疲乏和呕吐,主要为1级或2级不良事件,其总体发生率保持稳定。接受图卡替尼联合治疗的患者中最常见的3级或以上不良事件为PPE综合征、腹泻、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高以及疲劳,其发生率在额外随访时保持稳定(表2.图卡替尼组中≥20%患者报告的不良事件)。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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