【CDK4/6i学院】李恒宇教授:CDK4/6抑制剂的前世今生—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-22

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CDK4/6抑制剂突破了HR+/HER2-晚期乳腺癌的传统治疗瓶颈,使患者的生存时间得到显著的延长。CDK4/6抑制剂在作用机制、疗效、安全性、不良反应监测等方面有哪些差异呢?在不同疾病特征的患者人群中结果又有何不同?本期【肿瘤资讯】特别邀请到海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授,通过回顾CDK4/6抑制剂的关键性研究,深入分析不同种CDK4/6抑制剂之间的差异,探讨个体化的用药方案选择。

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回顾传统化疗和内分泌时代,HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存改善甚微,新药问世以前,化疗和靶向药物的进展停滞不前。直到2013年,哌柏西利成为第一个获FDA突破性药物认定的CDK4/6抑制剂,并于2018年在中国获批上市,成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准方案,引领HR+/HER2-乳腺癌治疗步入靶向治疗时代。

目前,全球有哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib等多种CDK4/6抑制剂上市,且多项随机对照研究和真实世界证实了已上市的的3种CDK4/6抑制剂的疗效和安全性。

从作用机制而言,3种CDK4/6抑制剂均可精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性,但除了可作用于CDK4、CDK6之外,某些CDK4/6抑制剂亦对CDK9存在抑制作用,这一机制很可能与其肠道毒性反应相关。从临床数据而言,无论是对比单药AI还是氟维斯群,3种CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的中位PFS都有明显提升。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中,目前仅有MONALEESA-7有OS阳性结果,而其他CDK4/6抑制剂的一线治疗OS结果尚未达到,因此临床实践中需要具体问题具体分析,比如入组人群和药物作用方式,这可能会有给予我们更多提示。在临床实践中,建议不同的患者可通过临床研究亚组分析给出指导。例如,PALOMA-2和MONARCH 3研究亚组分析发现,大部分人群获益基本一致,但哌柏西利联合内分泌一线治疗在仅骨转移亚组( HR = 0.406),TFI≥5年(HR = 0.6)甚至10年( HR = 0.44)的亚组患者中获益更加明显。另外,在既往内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中,3种CDK4/6抑制剂联合氟维司群均可改善患者的OS,生存获益一致,但在部分亚组患者中也存在差异,比如哌柏西利能够显著延长继发性耐药患者10个月的OS(39.7个月 vs 29.7个月,HR = 0.72),原发耐药患者可能阿贝西利有一定优势。但是现在三个CDK4/6抑制剂没有头对头比较,不能下一个明确的结论,基于现有的循证医学证据,通过统计学建议引申的结果应该持保留的态度。最后,CDK4/6抑制剂哌柏西利在亚洲人群的应用中,PALOMA-4研究进一步验证了在中国患者的疗效,哌柏西利联合AI相比与单药AI能够显著延长患者的PFS(21.5个月 vs 13.9个月),降低疾病进展风险32%。

除了疗效以外,CDK4/6抑制剂临床应用的安全性也是十分值得关注的问题。3种CDK4/6抑制剂的不良反应各具差异,但血液学毒性都是常见的不良反应。同时,在MONARCH系列研究中,腹泻的发生率更高一些。肝功能相关影响这一块,每个药物也各有不同,但是没有血液学毒性和腹泻的发生率那么高。除了常见的不良反应,也要关注静脉血栓等少见不良反应,在一些药物说明书中也有相应说明,医生在用药过程中要进行预防和处理。间质性肺病也是我们要加以关注的点,在2021年的caner report 上评估了阿贝西利和哌柏西利的用药过程中间质性肺病的情况,虽然研究中报道的例数不多,但是也是让临床医生非常棘手的问题。总体而言,相较于化疗,CDK4/6抑制剂相关研究中的生活质量更高。因此,了解已上市的3种CDK4/6抑制剂在作用机制、疗效、安全性、监测要求等方面的差异,有助于指导临床进行个体化用药选择。

李教授回答热点问题



1.对于既往辅助治疗阶段使用过AI,但是DFI≥12个月的患者,一线治疗您会如何选择?

李恒宇教授:首先,患者DFI≥12个月,说明AI辅助治疗没有耐药,因此晚期一线治疗使用AI并不会影响CDK4/6抑制剂的疗效;其次,相比氟维司群,AI作为口服药,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。临床管理更为方便,因为氟维司群为肌注用药,患者需要每月一次,同时部分患者注射完氟维司群反馈肌注部位疼痛,难以坚持;最后,还应该根据患者的经济情况去选择合适的药物。综上,针对这类患者,一线治疗依然可选择CDK4/6抑制剂+AI。



2.对于同时伴有骨转移和内脏转移的HR+晚期乳腺癌患者,3种CDK4/6抑制剂的选择上是否有倾向性?

李恒宇教授:建议根据CDK4/6抑制剂骨转移及内脏转移的亚组分析的结果、药物的不良反应、经济学和可及性等进行综合考虑推荐。



3.对于ERS1突变的HR+晚期乳腺癌患者,一线治疗应该选择CDK4/6抑制剂+AI还是CDK4/6抑制剂+氟维司群?

李恒宇教授:我认为应该选择CDK4/6抑制剂+氟维司群(FUL),因为有证据表明FUL对ERS1突变的患者治疗有效,因此应该选择CDK4/6抑制剂+氟维司群。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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