IVOPAK Ⅱ研究中期分析结果出炉,精准分型增加CRC患者西妥昔单抗+FOLFIRI治疗获益—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-25

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广泛分子检测有助于结直肠癌(CRC)治疗策略的优化。IVOPAK Ⅱ研究前瞻性评估KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA和ERBB2等分子标志物以指导转移性CRC(mCRC)患者的一线治疗和多学科诊疗。近日,该研究中期分析结果发表,显示生物标志物指导治疗可为mCRC患者带来显著获益。

背景

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南推荐mCRC患者行RAS(KRAS 2、3、4号外显子和NRAS 2、3、4号外显子)扩展分子检测,以提高RAS野生型患者接受抗EGFR治疗联合化疗的风险获益比。

PRIME研究事后分析显示15%~17%的KRAS 2号外显子野生型mCRC患者从抗EGFR治疗中缺乏获益,因此不应接受抗EGFR治疗。RAS突变是抗EGFR治疗的阴性预测标志物。在FIRE3和CALGB/SWOG 80405研究中,扩展RAS野生型患者接受西妥昔单抗和FOLFIRI治疗具有更多获益。FIRE3研究中,一线西妥昔单抗联合FOLFIRI的反应率增加27.7%,中位无进展生存期(PFS)延长3个月,中位总生存期(OS)延长8.2个月。因此,一线治疗前必须进行包括扩展RAS(KRAS和NRAS)和BRAF V600E的分子病理学分析,以进行最佳个体化一线治疗。

FOLFIRI联合西妥昔单抗已经是全RAS野生型mCRC患者的标准治疗。应优化分子病理学为基础的治疗推荐,以获得最佳风险获益比,并指导个体化治疗。

方法

IVOPAK Ⅱ研究入组不可切除mCRC患者,开始治疗前先进行分子病理学分析,包括KRAS(2号外显子,12和13密码子;3号外显子,59和61号密码子;4号外显子,117和146号密码子);抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。NRAS(2号外显子,12和13号密码子;3号外显子,59和61号密码子;4号外显子,117和146号密码子);BRAF V600E;ERBB2(17、18、19、24和26号外显子)和PIK3CA(20号外显子)。研究排除BRAF V600E突变和微卫星不稳定患者。

扩展RAS野生型患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗,KRAS或NRAS突变患者接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。研究旨在完成多学科指导个体化治疗,优化二次转移灶切除率,以完善真实世界多学科治疗数据。

结果和讨论

既往Meta分析显示,mCRC患者的二次转移灶切除和反应率、转移部位显著相关,系统治疗降期是二次根治性转移灶切除的先决条件,但是在长期随访中仅少数患者不会复发。此外,早期肿瘤退缩(ETS)、反应深度也和转化治疗相关。行二次潜在性根治切除的患者比仅接受姑息治疗的患者生存期显著延长。长期无复发的患者通常在降期后达到病理完全缓解(pCR),肝转移灶数量更少,且仅有肝转移。

FOLFIRI一线化疗的客观缓解率(ORR)为56%,FOLFOL6的ORR为54%。接受两种方案化疗的患者中分别有9%(R0 7%)和22%(R0 13%)的患者可行二次转移灶切除。目前尚无随机研究证实加入贝伐珠单抗的获益。3项随机Ⅲ期研究(TRIBE、FIRE3、CALGB/SWOG 80405)显示患者接受一线FOLFIRI联合贝伐珠单抗具有良好结果,ORR为53%~55.2%。然而二次切除率较低,3项研究中分别是12%、14%和13.7%。FIRE3和CALGB/SWOG 80405研究结果来自于KRAS 2号外显子野生型患者,目前指南推荐贝伐珠单抗用于RAS突变患者。

IVOPAK Ⅱ研究中,RAS突变人群接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗的ORR为40%,显著低于RAS野生型人群(90%),ETS也是如此(表1)。因此,和野生型患者相比,突变患者的二次转移灶切除率较低,二次切除后无病证据(NED)率也较低。RAS突变患者的二次转移灶切除率相对较高,达到30%,可能是受IVOPAK Ⅱ研究的持续检查策略的积极影响。RAS突变人群的低反应率可能是由于贝伐珠单抗缺乏有效预测生物标志物。

表1 IVOPAK Ⅱ研究患者特征和早期结果

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原发肿瘤部位也是mCRC的重要预后因素。不论接受何种治疗,右侧CRC患者预后显著劣于左侧CRC患者,目前还缺乏生物学解释。

由于病例数较少,未考虑后线治疗对生存的影响,右侧CRC患者接受抗体的疗效预测结果需要谨慎解释。此外,CALGB/SWOG 80405研究仅探索了KRAS 2号外显子野生型CRC患者。全RAS(KRAS和NRAS)及五野生型(KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、ERBB2)肿瘤的肿瘤部位和预测价值数据尚未发表。基于IVOPAK Ⅱ研究中期分析结果,右侧CRC中全RAS/五野生型肿瘤患者相对少见(22%),但是对双药化疗联合西妥昔单抗治疗敏感。

右侧CRC患者中78%具有KRAS突变。分子病理学标志物的频率和分布在肿瘤位置、反应预测和预后中都具有价值,携带RAS和BRAF突变的mCRC患者预后不佳。纳入PIK3CA和ERBB2后,一线治疗ORR和ETS的敏感性可达到90%。因此,通过分子病理学标志物的应用改善疗效成为可能。

五野生型患者具有高反应率,二次转移灶切除率(50%)高于RAS突变患者(30%)。一项近期分析显示接受EGFR抗体治疗患者具有更高二次转移灶切除率,两项研究结果相符。

KRAS、NRAS和BRAF还不足以充分预测疗效,PIK3CA通路也十分重要,PIK3CA存在于10%~20%的CRC患者中。一项回顾性研究发现PIK3CA 29外显子突变具有预测价值。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。PIK3CA野生型可能和抗EGFR抗体敏感性增加相关。PIK3CA突变常伴有RAS突变。ERBB2和EGFR信号传导相互独立。7%的CRC患者具有ERBB2突变,突变可活化下游信号,导致抗EGFR治疗耐药。PIK3CA和ERBB2相对少见。五野生型患者对一线西妥昔单抗敏感性增加,具有很高的临床反应(90%)和ETS(90%)率。PIK3CA和ERBB2对疗效的影响需在更大队列中评估。

IVOPAK Ⅱ研究中,五野生型患者完成FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗后观察直至进展,二线治疗为mFOLFOX4联合贝伐珠单抗,三线治疗为FOLFIRI联合西妥昔单抗。之后患者接受Lonsurf或FOLFIRI3剂量增强伊立替康为基础方案,或奥沙利铂方案。患者生存时间可达到3~5年。

病例报告

一例64岁女性患者确诊为乙状结肠癌伴2/3段和8段同时性肝转移。胸部CT显示肺部转移灶。患者入组IVOPAK Ⅱ研究,分子检测显示野生型,从2016年8月起接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗。治疗后发生2级皮肤毒性,予对症治疗和西妥昔单抗减量25%后改善为1级。

完成4周期治疗后,评估显示原发灶、肝脏及肺部病灶缩小,达到部分缓解(PR),达到ETS,肿瘤标志物水平下降。建议行手术治疗。

2017年5月,患者行左半肝和乙状结肠切除,病理提示ypT2b,ypN1a和ypM1(肝脏)。原发灶和肝转移灶达到R0切除。肝脏2/3段肿瘤54%发生硬化/坏死(PR),8段肿瘤40%硬化/坏死(稳定[SD]),原发灶仅20%残留(PR)。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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