肺癌靶向耐药新进展!多种方法有望逆转耐药难题!—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-01-28

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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靶向药耐药问题一直都是靶向治疗的肺癌患者关心的问题,根据目前的研究调查,在肺癌靶向药领域,还没有一款靶向药是不会产生耐药的,难道我们真没有办法解决靶向药耐药问题吗?


当然不是!面对靶向药产生耐药的问题,肿瘤专家们从来都没有停止过对肺癌靶向药的探索,不断更新换代的靶向药为无数肺癌患者延长生存期,因此遇到耐药不要慌,办法总比困难多!


面对靶向药耐药问题,肿瘤专家们埋头苦干,想尽办法……


挑战奥希替尼耐药

JNJ-372 联合拉泽替尼,ORR为36%


#药物背景#

奥希替尼耐药的一大常见机制,就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增,而Amivantamab(JNJ-372)就是一种专门针对EGFR和MET靶点的双靶单抗,能靶向激活EGFR和MET突变,诱导免疫细胞攻击肿瘤。目前,JNJ-372是第一个获FDA批准用于治疗EGFR 20 ins突变阳性的NSCLC患者的靶向药。


而拉泽替尼(Lazertinib)则是一款新型口服的第三代EGFR靶向药,同时也是一种有效的脑渗透剂,能有效治疗T790M突变,以及脑转移,皮疹与腹泻的发生率较低。


2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报道了JNJ-372+拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床研究,其中奥希替尼耐药后未接受过化疗的患者客观缓解率(ORR)为36%。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。该研究证明,JNJ-372+拉泽替尼的双药联合方案,对于抗肿瘤治疗失败和奥希替尼耐药的EGFR非小细胞肺癌患者具有初步成效。



去年的ASCO大会对关于JNJ-372+拉泽替尼的双药联合方案的最新研究进行了报道。该研究在现有的正在进行的双药联合研究(NCT02609776)的基础上,新纳入EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变 NSCLC 的患者,患者接受 JNJ-372(1050/1400mg)+ 拉泽替尼(240mg)的治疗。


研究展现了两个主要成果:


1、研究补充了JNJ-372+拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的老年组的数据,中位数随访 8.2 个月,36%患者有确认应答,44%的患者仍在接受治疗,69%患者持续反应(2.6-9.6 个月),中位反应持续时间(NR)未达到。无进展生存期中位数(mPFS)为 4.9 个月。


2、研究通过提前收集患者们的生物标记物(主要是ctDNA和肿瘤活检),并进行检测和分析,确定了一组可能更适合JNJ-372+拉泽替尼联合方案的患者,有待进一步研究去核实。


目前,JNJ-372+拉泽替尼方案的客观缓解率(ORR)为36%,这是对于还未化疗的奥希替尼耐药患者进行统计的一项数据。这意味着什么呢?如果患者发生了奥希替尼耐药,那么后线直接使用联合治疗的效果,会比既往后线使用化疗的效果来得更好。


另外,奥希替尼的耐药机制也分许多种,联合治疗更适合哪些人呢?能不能更精准地让适合的人群直接从中受益?或许后续的研究能告诉我们答案。

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再次证明有效

HER3新药后线治疗EGFR耐药,DCR为72%


#药物背景#

在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者中,在靶向耐药和化疗失败后的选择方面十分有限,研究人员们需要找到“新的途径”将杀灭肿瘤的药物送达肿瘤周围。


HER3突变或许就是“新途径”之一。


HER3属于人类表皮生长因子受体(HER),HER3突变几乎在所有肿瘤中都有表达。据估计,大约83%的非小细胞肺癌表达HER3蛋白,这可能与转移率增加、存活率降低和对标准治疗的抵抗力增加有关。[1,2,3]


而Patritumab Deruxtecan (也称HER3-DXd、U3-1402,以下统称HER3-DXd)正是一种靶向HER3的抗体药物偶联物。至于这个新药能否解决大多数的EGFR耐药问题,还需要用研究数据说话。



在2020年的ESMO大会上,有公布一项关于 HER3-DXd 的I期研究(NCT03260491),抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究评估了56例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。结果表明,HER3-DXd 的中位治疗时间为3.5个月,中位随访时间为5.4个月,数据显示总体有效率为25%,疾病控制率(DCR)达到70%。




随后,研究人员对接受推荐扩张剂量的患者(5.6mg/kg IV Q3W)继续进行延长随访,数据也在此次ASCO大会上进行公布。


截止2020 年 9 月 24 日数据显示,在57位接受 HER3-DXd 延长随访的患者中,中位随访10.2 个月,经独立评审委员会确认后,主要结果如下:


1.本次研究的主要终点——盲法独立中心审查(BICR)确认的客观缓解率(ORR)为39%,疾病控制率(DCR )为 72%,中位缓解持续时间为 6.9 个月,中位 PFS 为 8.2个月;


2.在既往接受过含铂化疗的患者中,ORR 为 37%;


3.在既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中,ORR 为 39%;


4.最常见的≥3 级不良事件(AE)为血小板减少(30%)、中性粒细胞减少(19%)和疲劳(14%)。


HER3 蛋白在83%的非小细胞肺癌患者中表达,意味着能在更多NSCLC患者中发现这个靶点,这也是 HER3-DXd 治疗EGFR耐药的一个人群优势。


而 HER3-DXd 也不负众望,单药治疗EGFR-TKI耐药,就达到了72%的DCR,也进一步证实了 HER3-DXd 在EGFR-TKI耐药后疾病控制方面的有效性和安全性。


快马加鞭 提速赶来

两款四代EGFR抑制剂有望解决三代耐药问题


BLU-701是针对EGFR敏感突变(19del 或者L858R)或C797S双突变(19del/C797S 或 L858R/c797S)的一种高选择性、高效的第四代EGFR抑制剂,其血浆浓度与大脑的浓度相当,表明具有较强大脑渗透作用。[4]


而BLU-945是针对EGFR三突变(EGFR + / T790M / C797S),即EGFR敏感突变(19del或L858R突变)、T790M突变、C797S突变 以及 EGFR + / T790M突变的有效且高度选择性的第四代EGFR抑制剂,在皮下和颅内EGFR突变的肿瘤模型中具有体内活性。[5]


由此可以看出BLU-701和BLU-945的异同之处:


1、BLU-701和BLU-945均为第四代EGFR靶向药物,有望解决目前三代耐药的危机;


2、不同的地方在于,两种药物的作用机制是不一样的。BLU-701无法抑制T790M突变以及三突变;而BLU-945恰恰相反,对于T790M突变和三突变以外的耐药问题,抑制效果一般。


基于它们药理上的异同之处,试想,这两种药能不能通过强强联手来达到更好的治疗效果呢?这还需要期待更多的临床试验进行佐证。


快马加鞭 提速赶来

第四代ALK抑制剂 2款新药等待临床数据


NUV-655

NUV-655是一种新型的ALK选择性抑制剂,对于ALK的突变或复合突变(例如G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F)都较为敏感,具有较强的穿透血脑屏障能力。


NUV-655选择性抑制ALK同时保留原肌球蛋白相关激酶B受体(TRKB),基于ALK突变显示43-484倍选择窗。相比之下,劳拉替尼显示ALK G1202R vs TRKB的选择窗仅5倍[6]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。NUV-655相较于劳拉替尼,对靶点的选择性更强,结合性更好,这或许能解决劳拉替尼的耐药问题。


TPX-0131


2021年的AACR大会报道了TPX-0131这个四代ALK抑制剂,它具有紧凑的大环结构,且入脑效果较好。[7]


作为第二款具有竞争力的四代ALK抑制剂,TPX-0131对于有些突变(例如I1171N/S/T和G1269S)的敏感性不如已有的塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼,但TPX-0131对于其他的ALK突变(如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M)的敏感性超过其他的ALK抑制剂,能够抑制ALK野生型、ALK常见突变以及各类共发突变,半抑制浓度(IC50)值不高于6.6。[8]


坚持下去 就有希望

科普君有话说

在肺癌领域,EGFR和ALK突变一直以来都是发展较快、药物较多的突变。对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说,即便有一至三代靶向药可以选择,也不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。


如何应对终将到来的耐药,也一直是肿瘤专家们不断探索的热点问题之一。只有坚持下去,不轻言放弃,希望终将到来。





本文转自肺癌康复圈(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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