EGFR可作为围手术期治疗靶点,有效消除循环结直肠癌细胞—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-08

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结直肠癌(CRC)肝转移患者可行根治性原发灶及肝转移灶切除以达到治愈,然而手术带来的肿瘤细胞脱落可增加术后复发转移几率,循环肿瘤细胞(CTC)阳性患者通常预后较差。KRAS野生型患者肿瘤细胞多存在EGFR过表达,因此抗EGFR抗体的围手术期应用可能有助于消除CTC,降低转移风险。近日,《肿瘤学杂志》(Journal of Oncology)发表研究,探索了这一理论的可行性。

研究背景

CRC是最常见的恶性肿瘤之一。手术是CRC患者的唯一治愈方式,然而很多患者在诊断时发生肝转移。肝转移患者预后不佳,不经治疗的中位生存期(OS)仅为8个月,5年OS率约为15%~50%。转移性CRC(mCRC)患者需要行姑息性治疗,治疗药物包括5-FU、奥沙利铂、伊立替康、抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体、抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体,以及瑞戈非尼等药物。

75%的患者血液中可检测到播散CTC。术后短期内CTC数量增加,表明手术操作可带来肿瘤细胞脱落。CTC的存在和不良预后相关。此外,高水平的术后CTC可预测肿瘤复发。

之前的研究证实在动物模型中,手术可增加肝转移发生风险。腹部手术诱导的炎性反应可导致肝脏血管改变,增加CTC粘附并发展成肝转移灶。因此,围手术期对于临床结局具有显著影响。目前已经发展出很多策略来降低手术诱导肿瘤进展风险,但是围手术期化疗对OS的作用有限,需要其他类型的治疗。

目前研究聚焦于CRC靶向治疗。表达EGFR的mCRC患者接受抗EGFR抗体治疗可阻止EGFR信号通路传导。约80%的CRC具有EGFR过表达,但是EGFR信号通路突变可导致抗体疗效不佳。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。此外,除了信号通路的直接效应外,抗体还可以诱导Fc段介导的效应功能,导致抗体依赖细胞介导细胞毒(ADCC)和抗体依赖细胞介导吞噬作用(ADCP)而消除靶细胞。这些效应不依赖于信号通路突变。

不仅如此,之前的动物实验显示术前抗体治疗可消除肿瘤细胞,阻止手术诱导肝转移。治疗效应主要通过ADCP介导。然而这一策略尚未在临床中进行检验。一项研究显示CRC患者术后接受抗EpCAM抗体治疗可增加7年生存,降低死亡率。治疗不改善局部复发,但是可使远处转移降低30%。术前治疗可能可更有效地消除肿瘤细胞。之前证实抗EGFR抗体可有效消除动物模型CTC。EGFR抗体已经在临床中用于治疗mCRC患者,因此这项研究探索了EGFR是否可作为术前抗体治疗的合适靶点,以及抗EGFR抗体西妥昔单抗,Zalutumumab和帕尼单抗术前治疗是否可有效消除CTC,阻止手术诱导的转移发生。

研究方法

10例先前化疗进展的KRAS野生型mCRC患者在第一次西妥昔单抗给药前和给药后4小时内获得血浆样本。使用常规方法行细胞培养,CTC、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞检测。检测ADCP、ADCC、细胞增殖、迁移等能力,探索西妥昔单抗等抗EGFR抗体对于以上效应的影响。

研究结果

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CRC患者循环CTC细胞增加

使用流式细胞术检测mCRC患者和健康对照的循环EpCAM+EGFR+CTC,结果显示大多数mCRC患者EpCAM+EGFR+细胞增加。



抗EGFR抗体显示出调理素作用

尽管80%患者具有EGFR表达,但EGFR表达水平各不相同。在不同细胞系中检测EGFR表达水平。上皮样癌细胞系A431具有高EGFR过表达(>300,000分子/细胞),CRC细胞系Caco2,HCT116,HT29等具有相似的EGFR表达水平(20,000~40,000分子/细胞)。不同浓度的EGFR抗体可剂量依赖性地表现出调理素作用。大多数细胞中,0.05 μg/ml抗EGFR抗体足以达到>90%的饱和度。



低EGFR抗体浓度下,巨噬细胞可有效诱导ADCP

之前研究证实小鼠模型中,抗体可通过ADCP作用防止手术诱导转移。当前研究探索EGFR抗体是否可通过巨噬细胞诱导ADCP作用。在高EGFR表达细胞系A431中,低浓度(0.1 μg/ml)EGFR抗体即可诱导巨噬细胞有效杀伤肿瘤细胞。而在HT29细胞中,0.1 μg/ml的西妥昔单抗可杀死约50%的肿瘤细胞。而EGFR低表达SW948细胞未能被消除。不同抗体间诱导的ADCP作用没有显著差异。



低剂量EGFR抗体不影响正常细胞增殖和迁移

健康结肠癌细胞同样表达EGFR,表达水平低于肿瘤细胞。抗EGFR抗体可能通过抑制EGFR信号影响伤口愈合,限制围手术期的使用。因此,检测抗EGFR抗体对细胞增殖和迁移的作用。首先检测抗EGFR抗体对没有EGFR通路突变肿瘤细胞的影响。高水平EGFR过表达A431细胞增殖可被1 μg/ml及以上浓度的抗EGFR抗体降低。而Caco2细胞可被5 μg/ml以上的抗体抑制。抗EGFR抗体不影响写到EGFR通路突变的HCT116和HT29等细胞增殖。行伤痕试验,未经处理的HCT116细胞可在27小时内伤痕闭合,高达30 μg/ml的不同浓度抗EGFR抗体存在的情况下无显著差异。



西妥昔单抗可有效诱导患者的ADCP作用

西妥昔单抗是KRAS野生型mCRC患者的标准治疗药物。使用接受过西妥昔单抗治疗的患者血浆调理素化肿瘤细胞系,2.5%血浆浓度即可将EGFR饱和最大化。之后研究是否西妥昔单抗浓度足以诱导ADCP作用导致肿瘤细胞杀伤。在浓度为0.1%的西妥昔单抗治疗后患者血浆处理下,将A431细胞和人单核细胞来源巨噬细胞共同培养,可导致有效的ADCP作用。

讨论

CTC的存在和CRC患者的不良预后相关,即便根治性切除原发肿瘤及肝转移灶后依旧如此。围手术期治疗可消除CTC,显著改善患者预后,但围手术期化疗作用有限。当前研究证实EGFR是术前抗体治疗的有效靶点。EGFR表达CTC存在于大多数CRC患者中。抗EGFR抗体可诱导强大ADCP作用,对正常细胞增殖和迁移无显著,不影响伤口愈合。

目前,抗EGFR抗体西妥昔单抗用于治疗KRAS野生型mCRC患者。抗体可以拮抗EGFR,导致增殖抑制。抗体还可以招募免疫细胞,诱导ADCP作用或ADCC作用,进而导致肿瘤细胞杀伤。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。KRAS野生型患者接受抗EGFR抗体联合化疗的客观反应率可达到约60%。具有EGFR高表达的肿瘤细胞可在低浓度抗EGFR抗体存在的条件下被巨噬细胞吞噬,而低表达细胞很难被吞噬。

除了通过免疫细胞活化抑制肿瘤细胞增殖,抗体还可以诱导补体依赖性细胞毒(CDC)作用。CDC在患者中的作用尚未充分阐明,可能在肿瘤杀伤中具有一定作用。抗体结合的调节可增强EGFR抗体诱导CDC作用。因此,工程化抗体是未来研究热点。

因此,CRC患者可从肿瘤靶向抗体西妥昔单抗治疗中得到显著获益,可导致CTC被巨噬细胞、NK细胞等效应细胞有效消除。诱导有效ADCP作用和肿瘤细胞调理素化所需的抗体浓度较低,因此需要进行进一步研究,探索术前应用更低剂量的抗EGFR抗体消除CTC的可行性。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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