王颖教授谈晚期非小细胞肺癌的精准治疗—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-08

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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肺癌的治疗目前进入个体化精准治疗时代,靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选治疗方案且临床获益显著。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC的“高频”驱动基因,EFGR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物的升阶演进书写了肺癌精准治疗领域的一个个传奇。2020年,《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》将二代TKI药物——达可替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐[1],为EGFR突变NSCLC一线治疗提供新的治疗选择。随着EGFR突变NSCLC不同亚型的细分,不同EGFR突变亚型的NSCLC在选择TKI治疗时也各有侧重,为进一步了解晚期NSCLC的治疗决策,【肿瘤资讯】特别邀请重庆大学附属肿瘤医院王颖教授对于晚期NSCLC三代EGFR-TKI药物的疗效和排兵布阵等发表自己的专业见解和观点。

王颖
主任医师、博士研究生导师

重庆大学附属肿瘤医院业务院长

第三批重庆市学术技术带头人

重庆英才创新创业领军人才

法国巴黎国立卫生研究所访问学者

中国抗癌协会放疗专委会常务委员

中国抗癌协会鼻咽癌专委会常务委员

中国医促会放射肿瘤学分会常务委员

中国医师协会放疗医师分会委员

西部放射治疗协会头颈肿瘤专委会常务委员

重庆市抗癌协会副理事长

重庆市医学会放疗学分会主任委员

重庆市医师协会肿瘤医师分会鼻咽癌专委会主任委员

重庆市职业病诊断鉴定委员会鉴定专家

晚期NSCLC精准治疗决策



EGFR突变晚期NSCLC治疗进展

肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中NSCLC约占肺癌总数的80%~85%。在亚裔人群中,EGFR突变约占NSCLC患者的40%~50%[2,3]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。二十世纪初及以前,由于缺乏有效的早期筛查方案,绝大多数患者一经发现即是晚期,化疗是首选治疗方案。直到2009年泛亚洲研究(IPASS)结果证实,EGFR突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗后的无进展生存期(PFS)优于CP(卡铂联合紫杉醇)化疗方案。自此,EGFR-TKI治疗成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗方案,开创肺癌靶向精准治疗时代。

一代EGFR-TKI药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,在分子结构设计上主要为抑制主流EGFR突变蛋白,具有可逆性。一代EGFR-TKI药物将晚期NSCLC人群的PFS获益提高至接近1年,但患者往往会出现耐药现象。

二代EGFR-TKI为泛HER家族抑制剂,除EGFR蛋白外,还可抑制人表皮生长因子受体HER2和HER4等相关蛋白。二代EGFR-TKI达可替尼引入的丙烯酰胺键通过共价键与EGFR不可逆结合,延缓部分患者耐药问题,提高治疗持续时间,改善患者的生存。

ARCHER 1050 Ⅲ期临床研究数据显示,接受达可替尼治疗患者的中位PFS为16.5个月;而接受吉非替尼治疗患者的PFS为9.3个月(HR=0.509,P<0.0001)。总生存期(OS)数据再次更新[4],与接受吉非替尼治疗的患者相比,达可替尼组患者的OS得到了显著提高(中位OS为34.1个月 vs 27.0个月,HR:0.748;95%CI 0.591-0.947;双侧P=0.0155)。基于此,达可替尼被国内外指南推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC一线用药。(图1)

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图1 ARCHER 1050 Ⅲ期临床研究OS数据更新

由于一、二代EGFR-TKI耐药主要为T790M突变造成,为了克服耐药,以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI在保留不可逆结合特性的同时,将喹唑啉母环更换为嘧啶母环,增加对T790M抑制作用的同时增强了选择性。FLAURA研究结果表明,对于EGFR突变阳性NSCLC患者,与第一代EGFR TKI相比,奥希替尼显著延长了患者的中位PFS,改善了患者的中位OS。目前,奥希替尼被国内外指南推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC一线优选用药。



药物更迭,EGFR突变晚期NSCLC患者EGFR-TKI如何选择?

目前靶向治疗药物三代同堂,一线治疗均获益显著。针对EGFR突变亚型的细分,如何科学选择用药顺序以期使患者获得最长生存成为难题。“一代+三代”、“二代+三代”、“直接用三代靶向药”,哪种用药方式和顺序才能使得患者获得最长的OS呢?

一代+三代:一代EGFR-TKI耐药后,约50%患者出现T790M耐药,再行三代EGFR-TKI治疗可延长患者OS。

直接用三代EGFR-TKI:研究显示,三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后耐药机制复杂,未知突变约占69%,而已知耐药机制中,T790M/C797S顺式突变为最常见的原因,但目前缺乏广泛认可的有效治疗策略;少部分T790M/C797S反式突变,1代+3代疗效未见优于其他治疗(PFS和OS均较差)。

二代+三代:ARCHER 1017研究结果显示,达可替尼耐药患者中53%会出现T790M突变[5],提示达可替尼耐药后仍有半数患者可接受三代药物继续治疗。另外,有研究发现T790M阳性患者中,一代EGFR-TKI序贯奥希替尼与二代EGFR-TKI序贯奥希替尼缓解率(RR)为53.9% vs. 82.9%,疾病控制率(DCR)为72.4% vs. 91.4%,存在明显差别。与一代EGFR-TKI序贯三代EGFR-TKI相比,二代EGFR-TKI序贯奥希替尼PFS可延长6.7个月[6]。基于ARCHER 1050研究数据,达可替尼序贯三代EGFR-TKI,OS达44.7个月(95% CI 37.8-NR)[4]。

亚型不同,获益不同——Exon 21 L858R晚期NSCLC患者的用药选择

EGFR-TKI的排兵布阵不断刷新NSCLC患者的生存,然而针对EGFR不同突变亚型NSCLC患者,由于其表现出不同的生物学特点、临床特征及对EGFR-TKI的不同敏感性,患者显示的疗效亦有所不同。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。EGFR蛋白的两大常见突变类型:19号外显子缺失(Del 19)和21号外显子L858R突变,2019年FLAURA研究OS结果的公布,相比于第一代的吉非替尼/厄洛替尼,奥希替尼能够为Del 19患者带来OS的获益,而21外显子L858R的患者确未有OS的获益(HR=1)[7]。那么,达可替尼对19号外显子缺失(Del 19)和21号外显子L858R突变的疗效如何?

ARCHER 1050研究结果显示[4],Del 19突变和21外显子L858R突变两个亚组,达可替尼在OS也有获益:Del 19突变NSCLC患者的OS风险比(HR)为0.847(P=0.3021),21外显子L858R点突变NSCLC患者的OS HR为0.665(P=0.0203)(图2)。



2021年更新的亚洲人群数据显示,达可替尼在21外显子L858R突变亚组中表现出显著的OS获益。达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为36.5个月和25.6个月(HR=0.622)[8],可见对于21外显子L858R突变这个比较弱势的群体,达可替尼相比吉非替尼延长了10.9个月OS。

总而言之,对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者,尤其是21外显子L858R突变患者,接受达可替尼作为一线治疗能够取得较好的OS获益。

达可替尼纳入医保,助力改善我国肺癌患者生存

达可替尼于2019年5月份在国内上市,从ARCHER 1050研究中看到,达可替尼一线治疗的中位PFS较长;2021年12月3日,达可替尼成功进入医保目录,这使得达可替尼成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在经济上能负担得起的抗癌药,以期造福更多肺癌患者!




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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