众专家畅谈BRAF异常与脑胶质瘤关系以及ROAR研究所带来的临床治疗影响—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-10

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在2021年美国癌症研究协会(AACR)大会上,ROAR研究结果出炉,且于2022年1月研究结果全文发表于LANCET ONCOLOGY,给高级别和低级别的BRAF V600E突变的脑胶质瘤患者带来了新的治疗方向。那么,BRAF异常与脑胶质瘤发生存在着什么关联?如何进行BRAF检测?ROAR研究究竟具备哪些重磅研究结果和有着何种研究意义?【肿瘤资讯】邀请四川大学华西医院胶质瘤MDT团队刘艳辉教授、艾平教授、陈铌教授、吴昕教授进行相关问题解答。


技术手段更新,多学科交融:促进脑胶质瘤外科治疗发展

刘艳辉教授:胶质瘤与肺癌等肿瘤相比并非常见瘤种,但是预后不佳,因此,应该得到大家更多的关注。脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞的恶性肿瘤,占所有中枢神经系统肿瘤的50%~60%,患者的年发病率为5~8/100000。

早在1979年,WHO第一次对脑胶质瘤进行了正式的病理分类,此后在此基础上进行了多次更新,同时随着对脑胶质瘤病理生理机制认识的深入和诊疗技术水平的提高,使得该疾病在治疗上亦出现了诸多新技术、新方法。总体而言,在治疗流程上主要通过手术获得脑胶质瘤的标本,随后根据病理结果,展开相应的治疗。作为外科医生,在此主要谈一谈脑胶质瘤的外科治疗体会。

脑胶质瘤外科治疗的目的包括:一、通过手术获取标本进行相关的组织和分子病理检测,从而为后续治疗计划的制定提供参考;二、减轻颅内压力和功能障碍,从而使得患者的症状得以改善;三、降低肿瘤负荷,从而为其他治疗手段的施行提供较好的基础。

当前,随着技术的进步,医生能够在术前获得更为精准的影像资料,对病变与周围神经结构的关系和病变对功能的影响可以进行更为客观准确的评估,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。使得在手术设计时可以尽可能地选择最佳入路,而在手术过程中,诸如超声引导、术中导航以及术中麻醉唤醒、术中电生理监测等新兴的辅助手段可以帮助医生更好地进行肿瘤边界和功能区的界定,从而能够在保护脑功能的前提下,尽可能地切除肿瘤。

值得注意的是,手术并非万能的治疗手段,尤其是对于恶性程度高、生长迅速的颅内病变,在术后一定要通过多学科讨论予以后续治疗。近年来在传统的术后放疗、化疗的基础上,出现了诸如电场治疗、免疫治疗、靶向治疗等新治疗方式,在一定程度上为脑胶质瘤患者的治疗提供了更多选择,从而使得患者的生存获益能够得到进一步的提升。

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脑胶质瘤发生与BRAF突变的相关性

艾平教授:现有的研究结果显示,当BRAF基因出现异常时,不需要RAS的活化即可激活下游的信号分子,使得MAPK通路持续活化,而该机制被认为与胶质瘤的发生相关。

BRAF在胶质瘤内异常主要表现为两种形式,一种是BRAF V600E突变,是第600位的谷氨酸替代了缬氨酸,这也是BRAF突变最常见的 ( 约占90% ) 一种突变形式,主要发生在IDH野生型胶质瘤中,包括:毛细胞型星形细胞瘤(PA)(12.5%)、节细胞胶质瘤和间变型节细胞胶质瘤(50%)、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)(约55%)以及上皮样胶质母细胞瘤(eGBM)(58%)等;另一种是与其配体KIAA1549 基因通过串联重复导致 KIAA1549-BRAF 融合,该种融合主要发生于PA(>70%)、弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤(75%)以及毛黏液样形星形细胞瘤(40%~50%)和节细胞胶质瘤(18%)。相对而言,目前治疗更加成熟的还是靶向BRAF V600E突变的治疗,而融合突变现仍在MEK抑制剂单药或联合的探索中。


BRAF异常的检测方式以及临床指导意义

陈铌教授:诚如方才所言,BRAF异常主要包括BRAF V600E突变和BRAF融合。对于BRAF V600E突变,最简单、成本最低且效率最高的是针对BRAF V600E特异性抗体的免疫组化(IHC)检测,所以,凡是进行BRAF异常筛查或者怀疑可能具备BRAF相关改变的肿瘤患者,都会常规进行IHC检测,但是,由于IHC的检测结果和抗体特异性、IHC染色程序以及质控存在相关性,容易导致假阳性或者假阴性的发生,因此,主要将其作为一种筛查的手段。由于BRAF突变的位点比较固定,因此,临床应用最多的是Sanger测序(一代测序)和荧光定量PCR, 偶尔用二代测序(NGS),荧光定量PCR主要针对一个位点进行检测,相对简便,而且成本亦在可控范围之内,而通过NGS检测,所获得的信息量最大,但是,如果仅仅针对一个位点进行NGS检测,则性价比较低,因此,并不将其作为常规的检测手段进行推荐。对于需要进行BRAF检测的患者,通常是通过IHC检测进行筛选,对于阳性的患者推荐进行一代测序(Sanger测序法)或者荧光定量PCR予以确认,值得注意的是前者不仅可以检测BRAF V600突变,还可以对于罕见突变进行检测。

KIAA1549-BRAF融合属于基因断裂重排形成的异常,因此,不能通过突变检测的方式进行检测。对于此种类型的异常,最为经典的检测方法是荧光原位杂交技术(FISH),该方法分为融合检测和分离检测,操作简便,可以直接观察,缺点在于不能判断融合伙伴。此外,还有RNA测序法,虽然是检测重排最基础、最直接、最准确的方法,但是,主要限制是需要新鲜标本以及不能检测到涉及非转录区域的重排事件,因此,对于KIAA1549-BRAF融合的检测,在临床上更依赖于FISH检测,不仅费用较低,质量亦相对可控。


ROAR研究闪耀AACR,全文刊登LANCET ONCOLOGY

艾平教授:ROAR研究是一项非随机、开放标签的Ⅱ期篮子研究,旨在明确达拉非尼+曲美替尼在BRAF V600E突变肿瘤中的治疗情况。研究的主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR),研究的次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)和安全性。

在此篮子研究中纳入的高级别胶质瘤要求具有可测量病灶,且接受过一线放疗/化疗/放化疗,低级别胶质瘤具有可测量非增强病灶,本篮子研究共纳入58例BRAF V600E突变胶质瘤患者,其中低级别13例,高级别45例。截至2020年9月14日,在高级别组(HGG)和低级别组(LGG)分别进行了中位时间为12.7个月和32.2个月的随访之后,HGG组研究者评估的中位DOR为36.9个月(95% CI, 7.4~44.2个月),24个月的DOR为68.8%(95% CI, 36.4%~87.1%),而LGG组研究者评估的中位DOR尚未达到,24个月的DOR为76.2%(95% CI, 33.2%~93.5%)。HGG组和LGG组中研究者评估的ORR分别为33%(20.9%~49.0%)和69%(38.6%~90.0%),且对于年龄小于40岁的高级别胶质瘤患者(N=22),双靶治疗的有效率为50%,研究者评估的24个月的OS率在HGG组和LGG组分别为41.8%(26.3%~56.5%)和83.9%(49.4%~95.7%)。在安全性方面,相对达拉非尼联合曲美替尼其他临床试验,未出现新的药物相关性不良反应。


脑胶质瘤放疗联合靶向治疗模式尚无明确推荐,但具备理论基础

吴昕教授:放疗是除了手术之外,脑胶质瘤的一个非常重要的局部治疗手段,靶向治疗在BRAF突变的脑胶质瘤患者中,亦具备较强的疗效。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。目前,脑胶质瘤的靶向治疗主要集中于复发转移患者的后线治疗,而靶向和放疗在前线的联合应用,尚无相应的指南予以指导,而且在《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(2020版)》中亦无明确的推荐,然而,从机制上而言,BRAF突变脑胶质瘤的形成与RAS/RAF/MEK/ERK通路的持续激活相关,该通路还与肿瘤的耐药以及对放疗的不敏感有关,而曲美替尼和达拉非尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的MEK和BRAF,在一定程度上可以对RAS/RAF/MEK/ERK通路形成抑制,从而增加脑胶质瘤的放射敏感性,因此,达拉非尼+曲美替尼+放疗的联合应该能起到协同作用。

他山之石可以攻玉,根据苏黎世大学皮肤科所进行的当前全球最大的靶向联合放疗治疗黑色素瘤的回顾性研究结果显示,放疗与双靶治疗联合不仅具备不错的疗效,而且安全可耐受。虽然,现在尚缺乏大宗的前瞻性研究对其安全性问题予以验证,但是,该联合模式具备理论基础,可在未来进行探索。


达拉非尼联合曲美替尼成为脑胶质瘤新的治疗武器

刘艳辉教授:脑胶质瘤的治疗差强人意,大家非常期待新的临床研究结果能够为脑胶质瘤患者的治疗提供更多的参考。在ROAR研究结果出炉之后,为BRAF V600E突变的脑胶质瘤患者提供了一种双靶治疗的机会。总体而言,脑胶质瘤的形成是多因素、多环节、多通路、多靶点综合作用的结果,仅靠单一药物或者单个靶点的治疗,难以解决所有的问题。根据ROAR研究结果,双靶治疗对于BRAF V600E突变的胶质瘤相比既往传统的治疗模式更具优势,为医生在临床实践中进行尝试提供了新的证据。ROAR研究是一项典型的篮子研究,体现了肿瘤“异病同治”的思路。未来,希望该治疗模式能够在更多样本中推行,进行更高证据级别的探索,也希望我国医生能积极开展类似临床研究,在国际学术舞台上发出更多中国声音。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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