拓荒时代,PD-1/PD-L1该如何是好?—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-15

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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创新药靶点赛道哪个靶点最具前景呢,程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-L1)如果敢说自己是第二,谁都不敢当第一!中国乃至全球的PD-1行业到底有多卷?PD-1临床试验竞争是该用激烈表述还是惨烈来形容?新英格兰杂志子刊(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE)发表了The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development,让我们来扒一扒这个内卷的靶点赛道。

诺奖舞台免疫治疗展露峥嵘,PD-1/PD-L1通路已成领域焦点

一百多年以来,科学家们一直试图利用免疫系统来对抗肿瘤,但在诺贝尔奖获得者美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James Allison)和日本生物学家本庶佑(Tasuku Honjo)将“负性免疫调节治疗肿瘤的疗法”公之于众之前,免疫疗法在临床发展方面的进展并不显著,近几年来免疫疗法才成为肿瘤治疗领域的焦点。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同,肿瘤免疫疗法是利用人体自身免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤免疫疗法在临床上不断取得的成功,使得肿瘤免疫疗法成为目前炙手可热的肿瘤治疗手段。

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美国免疫学家詹姆斯·艾利森、日本生物学家本庶佑(图片来源:维基百科)

免疫检查点(例如PD-1、CTLA-4、TIM-3等)通路的活化会抑制T细胞的激活,防止人体免疫系统的过度激活,维持正常机体的免疫耐受,避免自身免疫疾病的发生。肿瘤通过使自身和一些淋巴细胞过度激活免疫检查点通路导致肿瘤免疫逃逸的发生。在这些免疫检查点当中PD-1/PD-L1的过度激活对于肿瘤的发展起着至关重要的作用。因为其广谱的性质以及跟许多药物联合用药的潜力,在肿瘤免疫疗法当中,针对免疫检查点PD-1/PD-L1通路的阻断剂无疑是最为闪耀的“明星”。

PD-1/PD-L1赛道的最新研发现状

国内外有多款PD-1/PD-L1单抗处于临床研究阶段,基于抗体的免疫治疗已成为一个重要的研究领域。与单克隆抗体相比,小分子药物具有价格低廉、可口服给药、便于运输和储存、良好的膜通透性和非免疫原性等显著优势。因此,寻找PD1/PD-L1小分子抑制剂成为目前新药开发的热点。在过去的7年里,FDA已经批准了7种PD-1/PD-L1抗体,超过85种免疫检查点抑制剂(ICIs)获批肿瘤适应症。超过2000项临床试验正在评估至少33种抗PD-1/PD-L1抗体。


我们或许不需要那么多抗PD-1单抗,应该遏制其过度开发

截止当前,已上市的PD-1/PD-L1药物的适应症中有45%是通过加速审批这一途径获批的,通常是只做了单臂试验,之后的确证性随机临床试验可能出现不一致的结果。免疫检查点抑制剂的疯狂扩增导致了PD-1/PD-L1的“狂野西部”,导致临床试验众多、开发计划蜂拥而至。两位专家同时还指出,此有关抗PD-1/PD-L1抗体的研发未来应重点在这几方面开展:

  • 遏制过度开发:针对目前PD-1/PD-L1赛道拥挤的情况和过度研发的状况,Pazdur和Julia博士呼吁应遏制这种盲目过度开发的热情,加强全球行业协调,将重点集中在拥有已批准的免疫检查点抑制剂的药企与开发和PD-1/PD-L1抗体联用的新型药物的药企之间增强国际间的合作,而不是开发“me too”药物。那些自称“me better”的药物应该与已经获批的药物进行头对头地比较,尽管这些药物可能具有相似的作用机制、安全性和有效性,然而令人惋惜的是,直接对比的临床试验目前还尚未开展。

  • 对产品及适应症进行更严格的标准化:尽管PD-1/PD-L1赛道竞争激烈,新近获批的药物并未在价格上展开竞争,和既往已获批的药物价格相似或更高,联合疗法使之更为复杂化。因为新抗体的安全性和有效性尚未确定,而是基于已被批准的免疫检查点抑制剂进行推断而使用多种体外诊断测试来选择特别有可能对此类药物产生应答的患者,进一步显示了开发计划之间缺乏协调。而且大多数免疫检查点抑制剂的适应症已在未根据生物标志物状态而选择的人群中获得批准。下一步研发的可能结果是,确定复杂的遗传特征是免疫治疗获益或缺乏获益的最佳预测指标,而这将需要对产品和适应症进行更严格的标准化。

  • 强调开展头对头比较:一些试验针对主要发生在亚洲的疾病,例如鼻咽癌,试验完全或主要在中国开展,基于先前研究积累的试验结果,大大降低了其风险,如果这些药物在美国被开发,用于已有获批药物的适应症,则可能需要进行大型非劣效性试验,将新的免疫检查点抑制剂与已获批的抗体进行头对头比较,才有可能被获批。

展望

中国新药研发同全球一样,处于一个快速发展的阶段,免疫检查点抑制剂正在早期疾病中进行测试,包括在辅助治疗和新辅助治疗临床试验中,以及在可能最终为许多患者提供治愈的新型组合疗法中进行试验。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。虽然我们已经拥有了多种免疫靶向PD-1的药物,但是抗PD-1单抗在很多癌种中没有观察到应答,尤其是消化道肿瘤,很多罕见癌种也尚未启动免疫肿瘤治疗的临床研究;并且,抗PD-1抗体的总体应答率只有20%左右,且无进展生存期较短,这些都是我们在‘后PD-1时代’需要解决的问题。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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