Cancer Discovery:时隔二十年,顶刊再度发文,用基础理论新维度定义恶性肿瘤—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-15

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





癌症的多样性涉及细胞遗传学和组织生物学、病理学等多学科,其广度和深度令人望而生畏。随着医学基础与临床研究的不断探索,从微观分子生物学到宏观临床特征,癌症领域研究都取得了巨大进展。瑞士洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所的Douglas Hanahan教授曾于2000年在Cell上发表综述The Hallmarks of Cancer,首次阐明癌症的6个基本特征。时隔二十年,2022年1月12日Douglas教授及其团队在肿瘤顶尖期刊Cancer Discovery再次发表综述,癌症特征性新标志得以扩增1。新维度的增加使得癌症标志中综合概念的复杂性日益趋向科学性,有助于研究者进一步理解癌症发生和恶性进展的机制,促进癌症医学的发展。


癌症标志组成成分更新

人类癌症的产生涉及多个环节,这些环节对应到肿瘤研究中以环环相扣的发病机制呈现出来。

肿瘤微环境(TME)由异质性和相互影响的癌细胞和肿瘤干细胞群以及多种募集的基质细胞类型组成,现在被广泛认为在肿瘤发生和恶性进展中起着不可或缺的作用。

正如先前研究所述2,3,癌症具有8个基本特征,分别为:自给自足的生长信号、抗生长信号的不敏感、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移,避免免疫摧毁、细胞能量异常。上述标志性特征曾作为癌症的核心标志物被提出,但随着肿瘤学进展,研究者发现这些特征本身并不能解决癌症发病机制的复杂性问题,即精确的分子和细胞机制。

因此,Hanahan教授引入了“有利特征”的新概念:肿瘤发生发展中需要某些异常条件的参与,这些条件代表了该类肿瘤细胞生长和发挥功能的典型特征。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。与上述8种标志性特征的阐释不同,有利特征在具有标志性特征的分子细胞水平上进行阐述。本文提及的有利特征为基因组不稳定和促进肿瘤炎症两项(图1左.癌症的标志包括8个基本标志和2个有利特征)。

除上述8个基础特征和2个有利特征之外,本文又一次前瞻性地提出4个新标志:解锁表型可塑性、非功能性表观遗传重编程、多态微生物组和衰老细胞(图1右.最新提出的4个特征标志)。

这些新标志在逐渐增多的研究证据下,极有可能被纳入癌症概念化标志的核心组成部分。Hanahan教授针对每个新标志都做了详细阐述和举例说明。



解锁表型可塑性

越来越多的证据表明,解锁表型可塑性为了逃避终末分化状态具有的正常限制能力是癌症发病机制的关键组成部分。这种可塑性有以下表现(图2左.获得性标志——表型可塑性,可破坏细胞分化;图2右.癌症发病机制破坏分化的三种突出模式)。

首先,来自正常细胞的新生癌细胞原本沿着接近或预计完全分化状态的途径前进,但在途中可能通过去分化回到祖细胞样细胞状态来逆转该过程。其次,起源于祖细胞的肿瘤细胞注定要遵循导致终末期分化的途径,然而这一过程可能会缩短,使扩增的癌细胞维持在部分分化、祖细胞样状态。最后,转分化也可能起作用:最初沿着一个分化途径的细胞切换到另一个完全不同的发育程序,从而获得起源于正常细胞的不按预先顺序排列的组织特异性性状。

640.webp (1).jpg

图2. 左:获得性标志——表型可塑性,可破坏细胞分化;右:癌症发病机制破坏分化的三种突出模式



去分化

分化细胞和干细胞均被认为是结肠癌的细胞起源。未完全终末分化的结肠上皮细胞发生去分化,或是隐窝祖/干细胞发生分化阻滞。在此过程中,同源盒蛋白HOXA5和SMAD4这两种发育转录因子(TF)表达下调。小鼠模型的功能扰动表明,HOXA5在结肠癌细胞中的强制表达可恢复分化标志物,抑制干细胞表型,损害侵袭和转移,为其特征性下调提供了理论基础。SMAD4参与BMP信号传递,在分化的结肠上皮细胞中高表达,在晚期结肠癌中典型丢失,特异表达祖/干细胞标记物。相反,若SMAD4表达缺失,可促进细胞分化,从而抑制由致癌性WNT信号传导驱动的增殖,从而实现去分化和随后的WNT驱动的过度增殖。

黑素细胞分化的主要调节因子MITF表达受到抑制,这一机制参与了侵袭性恶性黑色素瘤的发生。这种发育转录因子缺失与神经嵴祖细胞基因的再激活和表征完全分化的黑素细胞的基因的下调有关。神经嵴基因的再现表明这些细胞恢复到黑色素细胞发育产生的前体状态。此外,对BRAF诱导的黑色素瘤进行的谱系追踪研究确立了成熟的黑色素细胞作为起源细胞,其在肿瘤发生过程中发生去分化。值得注意的是,在超过一半的皮肤黑色素瘤中发现的突变型BRAF致癌基因诱导了之前的过度增殖,因此在本质上与随后由MITF下调引起的去分化无关。发育转录因子 ATF2上调在小鼠和人黑色素瘤中的特征性表达间接抑制MITF1,伴随随后去分化黑色素瘤细胞的恶性进展。相反,在黑色素瘤中表达突变形式的ATF2不能抑制MITF导致高分化黑色素瘤。



分化受阻

虽然上述例子说明了分化因子表达的抑制如何通过使更多分化良好的细胞去分化为祖细胞而促进肿瘤发生,但在其他情况下,未完全分化的祖细胞可能遭受调节变化,主动阻断其继续进展为完全分化、典型的非增殖状态。

首先,急性早幼粒细胞白血病(APL)被认为是由PML位点与编码维甲酸核受体(RAR)的基因融合的染色体易位所致。携带这种易位的髓系祖细胞显然不能继续其通常的终末分化为粒细胞,导致细胞陷入增殖的早幼粒细胞祖细胞阶段。该方案的概念验证来自于使用维甲酸(RAR的配体)治疗培养的APL细胞、该疾病的小鼠模型以及患病患者;该治疗性治疗导致肿瘤性APL细胞分化为表面成熟的非增殖粒细胞,使其持续增殖扩增短路。

其次,对于携带t(8;21)易位的急性髓系白血病,癌细胞发生发展过程中可产生AML1-ETO融合蛋白。这种蛋白本身可以转化髓系祖细胞,至少部分是通过阻断其分化。在小鼠模型和使用染色质修饰组蛋白去乙酰化酶(HDAC)药物抑制剂的患者中进行治疗干预,导致髓系白血病细胞重新分化为具有更成熟髓系细胞形态的细胞。伴随这种反应的是增殖能力降低,从而阻止这种白血病的进展。

最后,黑色素瘤病变涉及发育转录因子SOX10,其通常在黑素细胞分化期间下调。在BRAF诱导黑色素瘤的斑马鱼模型中进行的功能获得和功能丧失研究已经证明,SOX10的异常表达阻断了神经前体细胞向黑色素细胞的分化,使BRAF驱动的黑色素瘤形成。



转分化

长期以来,病理学家已经以组织化生的形式重新确定了转分化的概念,即具有特定分化表型的细胞显著改变其形态,形成另一种组织成分。例如,在Barrett食管的演变过程中,食管复层鳞状上皮的慢性炎症诱导转分化为具有肠道特征的简单柱状上皮,从而促进腺癌的后续发展,而不是预期由该鳞状上皮引起的鳞状细胞癌。

而现在,无论是明显肉眼可见的组织化生,还是在相当微妙其他化生组织,分子决定因素均揭示了各种癌症中的转分化机制。

首先,胰腺导管腺癌(PDAC)的起源细胞之一为胰腺腺泡细胞,该细胞可在启动过程中转分化为导管细胞表型,导致肿瘤发生。在自我调节的“前馈”环中表达的转录因子PTF1a和MIST1,控制和维持胰腺腺泡细胞的分化状态。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究显示,肿瘤发生过程中PTF1或MIST1表达的缺失与另一种发育调节转录因子 SOX9的表达升高相关,SOX9通常在导管细胞生长发育中起作用,SOX9下调可能是人PDAC发生中的关键功能效应器。

其次,染色质相关调节因子SOX家族的其他成员还与多种肿瘤的诊治相关,如前列腺癌治疗抵抗机制。RB和p53肿瘤抑制因子的缺失是神经内分泌肿瘤的特征,抗雄激素治疗后RB和p53肿瘤抑制因子发生缺失,促进高分化前驱癌细胞向癌细胞的转化。除此之外,抗雄激素治疗的获得性耐药需要SOX2发育调控基因的上调表达,这在诱导治疗反应性腺癌细胞转化成神经内分泌细胞状态的衍生物方面明显起作用。

再者,在一项皮肤基底细胞癌(BCC)相关试验中,使用Hedgehog-Smoothened (HH/SMO)致癌信号通路的药理学抑制剂处理癌细胞。新获得的BCC细胞表型状态使其能够维持WNT致癌信号通路的表达,进而独立于药物抑制的HH/SMO信号通路。正如这种转分化所预期的,癌细胞的转录过程反映BCC起源细胞的基因标记,即毛囊隆突的干细胞,转变为填充毛囊间表皮的基底干细胞。这种转分化使耐药性在不同形式的癌症中越来越多地被证实。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读8
分享