Lung Cancer:后PD-(L)1时代,ADC强势来袭(上)—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-15

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晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗包括靶向治疗、免疫检查点抑制剂(ICI)与全身化疗。抗体偶联药物(ADC)是一种能够将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞的抗肿瘤治疗方式,因此兼备“靶向”与“细胞毒性化疗”。本文回顾性分析了NSCLC领域ADC药物的设计、作用模式与耐药机制。

Background

早在1980s,ADC就启动了临床试验,2000年Gemtuzumab-ozogamicin(一种用于治疗急性髓细胞白血病的ADC)被FDA授予快速通道。第一代ADC被用于治疗CD33阳性复发性急性髓系白血病(AML),这一决定是基于3项早期临床试验 (gemtuzumab ozogamicin; CMA-676; Wyeth Laboratories, Philadelphia, PA)缓解率的替代终点。然而在2004年启动的3期对比临床研究SWOG-S0106结果显示,接受ADC联合治疗的患者总生存(OS)更差,事实上这项研究还证实了:相比单纯化疗,接受联合治疗的患者会发生更加严重的不良反应,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。这是由于Gemtuzumab-ozogamicin搭载了传统细胞毒性药物(如多柔比星)作为有效载荷。同时,第一代ADC药物由于有效载荷低效能、ADC连接子由于不可裂解/不耐酸带来的不稳定性、体循环中损耗过多,其疗效结局也更复杂。

第二代ADC(如恩美曲妥珠单抗,TDM1)使用了100-1000倍更具有潜力的微管蛋白靶向药物作为有效载荷。第三代ADC通过提高ADC分子的异质性与高药物抗体比(DAR)进行改善。目前新一代ADC的疗效以单药/联合用药方式在临床得到验证。

ADC的作用机制和药物设计

1.ADC的设计思路:ADC由三部分组成:细胞毒性药物(术语为‘payload’,有效载荷)、单克隆抗体(mAb)与连接子(Linker)。ADC的主要机制为抗体结合靶抗原、内化后连接子断裂,释放细胞毒性有效载荷。ADC的终极奥义是:最大化肿瘤杀伤、最小化全身毒性。

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图1. ADC药物的理想特征

理想的抗体不仅需要对靶抗原具有高度亲和力,还需要有一定亲和力。靶抗原需在肿瘤细胞中高表达,在正常细胞中低表达或不表达。例如,血液恶性肿瘤中的ADC倾向于对恶性前体细胞具有谱系特异性。靶向CD22的ADC(如伊珠单抗奥唑米星和Pinatuzumab-vedotin)是靶向特异性B细胞前体的ADC,分别获批用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。在血液恶性肿瘤中,理想情况下靶抗原应极少或不脱落至循环中。

抗体通过一个分子连接子与具有细胞毒性的有效载荷相连,连接子分子对ADC的整体效价、有效性、安全性和最终成功具有重要影响。连接子分子本身由连接子、间隔子和释放(或“触发器”)组分组成(图2),在其设计中必须分别考虑这些组分,其中总体上附着位点在总体ADC有效性和毒性中起着最重要的作用。互补的靶标附着位点需充分内化,以实现细胞毒性有效负荷的所需负荷。连接子广义上可分为可裂解(如Brentuximab-Vedotin)和不可裂解(如T-DM1)两类。为了释放有效载荷,前者需要生化信号,如某些酶的存在,而后者需要连接子自发降解。连接体如果可裂解,需在肿瘤细胞内全数有效裂解,避免发生在健康组织中。

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图2 双环肽(Bicycle)药物偶联物结构

理想情况下,具备高效杀伤肿瘤组织能力的有效载荷会如数从肿瘤细胞内的抗原-ADC复合物中释放。如果ADC转运到肿瘤细胞受阻,单独肿瘤细胞上抗原的高表面表达可能不能保证有效的有效载荷输送。这可能受到诸如ADC分子较大、药物的血管外基质分布较差和局部TME效应(如低pH值)导致的抗原对接较差等因素的影响。

无论如何,高抗原亲和力倾向于与分子中更有效的整体ADC转运相关。理想情况下,有效载荷从ADC复合物中释放后应在循环中保持稳定,以便在周围TME中发挥局部抗肿瘤(或“旁观者效应”)作用(即使不依赖于ADC受体复合物的内化,也可以发挥药物疗效)。每个抗体分子附着的化疗分子平均值,称为药物-抗体比(DAR),是ADC的重要属性之一。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。高DAR是最大化有效负载递送的理想选择。然而,过量的DAR也会影响循环中的总体ADC稳定性,并影响抗原结合,更会增加毒性、使得疗效降低。

ADC的剂量限制性毒性范围较广,包括肝脏、神经系统和眼相关事件。这些毒性主要源于ADC有效载荷在循环中过早释放引起的脱靶效应,但也可能源于ADC与靶抗原的非癌性表达子结合。ADC中使用的大多数有效载荷具有高效力,在皮摩尔范围内具有细胞毒性,这也是ADC发挥疗效的基本,只有< 1%注射ADC定位于体循环中的肿瘤组织。此外,作为ADC转运一部分的抗体结合活动也可能导致ADC的不良反应。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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