Lung Cancer:后PD-(L)1时代,ADC强势来袭(下)—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-15

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在非小细胞肺癌领域中,目前有多种ADC药物正在进行研发,本文总结了目前处于 II / III期临床试验中评价的ADC。这些试验探索了晚期NSCLC中新出现的致癌靶点(如HER2、TROP2)。目前尚无评估早期NSCLC ADC疗效与安全性的注册试验。



1.恩美曲妥珠单抗(T-DM1)

目前,新一代HER2抑制剂被用于治疗HER2阳性的乳腺癌,如单克隆抗体(如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、TKI(如neratinib、妥卡替尼)和ADC。T-DM1是由人源化、单克隆、抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与细胞毒性有效载荷——微管抑制剂美坦新(DM1)通过硫醚连接子连接而成的ADC。HER2基因过表达(伴或不伴扩增)是晚期乳腺癌靶向治疗的生物标志物。

T-DM1是首个获批治疗乳腺癌的ADC药物,其关键Ⅲ期EMILIA临床试验共招募991例HER2阳性晚期乳腺癌患者随机分配至T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨组,结果显示,T-DM1组的中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)较拉帕替尼+卡培他滨组有延长(mPFS:9.6个月vs 6.4个月,HR=0.65,P<0.001;mOS:抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。30.9个月vs 25.1个月,HR=0.68,P<0.001)。而在一项2期篮子试验中,HER2突变肺癌患者获得44% ORR的临床获益,mPFS为5个月。在入组额外的HER突变和/或扩增肺癌患者后,更新的ORR和mPFS为51%和5个月。

基于KAMILLA 3期研究,2013年FDA批准T-DM1治疗既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗(TH方案)的HER2阳性转移性乳腺癌,2021年6月该适应证在中国获批。

目前有新的研究数据显示,除了细胞毒性有效载荷外,TDM1可能还具有额外的抗肿瘤作用。TDM1通过阻断HER2-HER2同源二聚体化和减弱下游PI3K/AMT/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号转导来刺激ADCC。这使得研究人员假设,克服这样的耐药机制可能会使癌症对TDM1和其他ADC重新敏感并提高疗效。例如,TDM1治疗后肿瘤细胞上调EGFR这一现象直接导致了一项2期试验(TRAEMOS)的启动,研究中评估了TDM1与奥希替尼联合治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效与安全性。



2.Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd;DS-8201)

Trastuzumab Deruxtecan是一种新出现、靶向HER2的ADC抑制剂, 由人源化抗HER2 IgG1单抗(曲妥珠单抗)与拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子连接而成。相较于TDM1,DXd的DAR较高(DAR约为8个Deruxtecan分子/曲妥珠单抗mAb,而TDM1为3.5个分子/曲妥珠单抗mAb)。2期DESTINY-Breast01试验已证实其作为晚期HER2过表达或HER2扩增乳腺癌患者的三线全身治疗的有效性。Trastuzumab Deruxtecan甚至在免疫组化评分为1 + ~2 + 的中低度HER过表达的乳腺癌中表现出活性。T-DXd近期获得FDA批准用于2线及以上抗HER2治疗后不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌,曲妥珠单抗治疗复发的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌。DESTINY-Lung01研究包含HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC 2个队列,HER2突变队列的ORR为61.9%(95% CI, 45.6–76.4%) ;mPFS为14.0个月(95% CI, 6.4–14.0 months),中期分析时未达到mDOR,这一结果让人备受鼓舞。但值得注意的是,约45%患者在入组时伴有发生中枢神经系统(CNS)转移,该亚组在最终的ORR、PFS与DOR结果上与总人群获益一致。基于这一数据,TDM1和TDXd均被FDA授予HER2突变晚期NSCLC的突破性疗法认定。

还需要关注的一点是安全性问题,TDXd治疗中显著剂量限制性毒性——间质性肺病(ILD)。在入组的这些患者中的发生率均为10%(任何级别)。高达10%的患者因ILD而永久停止治疗。尽管如此,目前仍有评估TDXs联合帕博利珠单抗/度伐利尤单抗+化疗(DESTINY-Lung03)等的众多早期临床试验。



3.Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd;U3-1402)

事实上,晚期EGFR突变NSCLC细胞(尤其是当它们对EGFR-TKI产生耐药时)HER3表达上调,被认为是EGFR/HER2介导的耐药因素之一。而这一部分患者常常在EGFR TKI与铂类化疗失败后处于治疗窘境。

Patritumab Deruxtecan是一种靶向HER3的新型ADC,由单抗Patritumab、四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan(Dxd)偶联而成。尽管Patritumab使用与T-DXd相同的连接子-有效载荷系统,但与抗HER2单抗相比,Patritumab具有更高的DAR。

其first-in-class制剂目前已经进行了I/II期研究,研究入组经过反复治疗的EGFR 19位点缺失/L858R突变NSCLC患者,这些患者在疾病进展中出现了HER3突变(HERTHENA-Lung01研究)。其I期研究在2020年ESMO大会上报道了研究结果,给予57名奥希替尼经治的晚期EGFR突变NSCLC患者U3-1402治疗(HER3过表达/突变并不是必须项),ORR为39%(95% CI, 26.0% - 52.4%),DCR为72% (95% CI, 58.5–83.0%),中位DOR为6.9个月(95CI, 58.5 - 83.0%),中位PFS为8.2个月(95CI, 4.4 - 8.3个月)。

同样地,这种获益也在其他不同EGFR TKI耐药后显现,包括C797S,MET,HER2扩增与BRAF突变。86%患者既往接受了奥希替尼治疗,96%患者接受过铂类化疗,既往接受过化疗的患者ORR较低(37%),另有7%患者发生了ILD(任何级别)。



4.Datopotamab-Deruxtecan(Dato-DXd; DS-1062a)

Datopotamab-Deruxtecan是一个靶向滋养层细胞表面抗原2(TROP2) 的‘first in class’ ADC。TROP2是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,并在许多肿瘤(如乳腺癌、肺癌、...)中过表达,是一个不良预后特征,因此备受关注。

Dato-DXd由人源化抗TROP2单抗组成,该抗体通过可裂解的四肽连接子与细胞毒性药物Deruxtecan有效载荷连接。开放标签的TROPION-PanTumor01研究数据初步表明,Dato-DXd治疗NSCLC的ORR为21%,DCR为67%,中位PFS为8.2个月。(TEAE在8 mg/kg、6 mg/kg和4 mg/kg剂量队列之间呈剂量依赖性;抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。包括呕吐(34%vs 18%vs 12%)、贫血(28%vs 16%vs 6%)、腹泻(20%vs 11%vs 6%)和粘膜炎(29%vs 13%vs 6%)。8 mg/kg队列的严重TEAE发生率(34%)是4 mg/kg队列(10%)的3倍。

基于这些结果,选择6mg/kg作为注册性随机3期TROPION-Lung01研究剂量。另外,在TROPION-PanTumor01研究中,Dato-DXd治疗中也观察到了抗肿瘤活性,其ORR为 35%,mDOR为 9.5个月。



5.Sacituzumab Govitecan(IMMU-132,SG)

IMMU-132是一种通过将靶向TROP2单抗与伊立替康活性代谢产物SN-38铰链形成的新型ADC。1/2期IMMU-132-01研究中,难治转移性上皮癌患者接受不同剂量组SG治疗(8、10、12mg/kg),其中,NSCLC患者的ORR 16.7%,mDOR 6个月,mOS 7.3个月,mPFS 4.4个月。另一项单臂多中心研究纳入经治NSCLC患者,接受SG 8或10mg/kg治疗,疗效可评估人群的ORR 19%,mDOR 6个月,mOS 9.5个月,mPFS 5.2个月。>90%可评估的肿瘤标本为TROP2高度阳性(IHC2+/3+),提示TROP2不能作为疗效预测性生物标志物。



其他NSCLC领域新型靶向ADC早期试验

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本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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