【Clinical Cancer Research】Ⅱ期临床研究表明塞利尼索治疗复发性胶质母细胞瘤安全有效—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-15

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目前,胶质母细胞瘤预后差、治疗手段有限,临床需求亟待满足。塞利尼索是全球首创选择性核输出(SINE)抑制剂药物,其能够透过血脑屏障,达到治疗胶质母细胞瘤的效果。近期,Andrew B Lassman等人发表在《临床肿瘤研究》(Clinical Cancer Research)杂志上的一项Ⅱ期临床研究,评估了口服塞利尼索治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效和安全性。研究还进一步探索了塞利尼索治疗胶质母细胞瘤的内在机制及影响因素。

研究背景

胶质母细胞瘤是一种最常见的原发性恶性脑肿瘤,患者生存结局大多较差。核输出蛋白质(karyopherin exportin-1,XPO1)的表达增加被认为与多种恶性肿瘤的不良预后相关,其中就包括胶质母细胞瘤。作为目前全球首创的选择性核输出(SINE)抑制剂药物,塞利尼索能够穿过血脑屏障,发挥治疗胶质母细胞瘤的效果;此前,该药物已在美国获批,用于治疗难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。

塞利尼索的XPO1抑制效果直接导致核保留和肿瘤抑制蛋白(包括TP53、RB1和CDKN1B)的功能再激活,减少癌基因mRNA的翻译(包括MYC、BCL2和BCL6),抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。并可以间接调节包括PTEN和CDKN2A在内的其他途径。临床前胶质母细胞瘤模型表明,塞利尼索降低了小鼠恶性细胞的增殖,并增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性,延长了胶质母细胞瘤小鼠模型的生存时间。

Ⅰ期临床试验已表明,塞利尼索用于既往接受过多线治疗仍疾病进展的晚期或转移性实体瘤患者,能够取得较好的临床获益。为进一步探索塞利尼索的抗肿瘤活性和治疗耐受性,评估XPO1在胶质瘤生物学中的潜在重要性,研究者开展了该项Ⅱ期临床试验

研究设计

该Ⅱ期临床研究探索了塞利尼索治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效和安全性,纳入既往放疗和替莫唑胺治疗后复发/进展的成年胶质母细胞瘤患者,共设置四个试验臂。

A组(外科试验臂)旨在探讨塞利尼索治疗患者肿瘤的药代学和药效学特征;从术前12天开始,患者接受1~3剂的塞利尼索(50 mg/m2每周两次),直至术前2~24小时。手术无需完全切除,肿瘤的大小和切除的范围需满足研究者进行临床判断和探索性分析的条件。

B(50 mg/m2,每周2次)、C(60 mg定量,每周2次)、D(80 mg定量,每周1次)三组(给药试验臂)评估了对未接受手术的患者采取不同剂量治疗的效果。患者接受治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究结果



患者基线特征

2014年3月10日至2020年1月23日期间,共有76例患者接受治疗(A组8例,B组24例,C组14例,D组30例)。除放疗和替莫唑胺外,患者既往治疗的中位数为1次(范围:1~8),中位KPS为90(范围:60~100)。入组患者的年龄中位数为56岁,71%的患者为男性。



塞利尼索疗效

患者接受治疗的时间中位数为1.64个月(范围:1天~42.1个月)。停止治疗最常见的原因是疾病进展(n=56,83.6%)。

B、C和D组患者的PFS率分别为10% (95% CI,2.67~35.4)、7.7% (95% CI,1.2~50.6)和17.2% (95% CI,7.78~38.3);疾病总缓解率(部分或完全)分别为8.3% (n=2,95% CI, 1.0~27)、7.7% (n=1,95% CI,0.2~36.0)、10% (n=3,95% CI,2.1~26.5)。

B组患者的中位OS为10.5个月(95% CI,4.9~17.0),C组为8.5个月(95% CI, 7.3至不可评估),D组为10.2个月(95% CI,7.0~15.4)。



塞利尼索安全性

治疗相关副反应中,任何级别的血液学毒性发生率约为10%,最常见的包括血小板减少症(n=33,43.4%),中性粒细胞减少症(n=20,26.3%)和贫血(n=13,17.1%)。发热性中性粒细胞减少未见报道,3级或4级血小板减少患者无出血事件发生。

最常见的非血液学治疗相关副反应为疲劳(46,60.5%)、恶心(45,59.2%)、食欲减退(33,43.4%)、呕吐(23,30.3%)、味觉障碍(20,26.3%)、低钠血症(15,19.7%)、体重下降(13,17.1%)、便秘(11,14.5%)、视力模糊(8,10.5%)和腹泻(9,17.1%)。

有28.9%的患者因治疗相关副反应而需要减少剂量。根据其他的塞利尼索相关研究,几乎所有副反应在调整剂量和标准支持治疗后都可逆。共发生了26例(34.2%)严重不良反应,包括6例(8%)癫痫发作、3例(4%)晕厥;疲劳、头痛、肺栓塞、尿路感染各2例(3%);还有肺炎、脑水肿、肺栓塞等其他不良反应,但被认为与塞利尼索治疗无关。


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塞利尼索的瘤内药代动力学与药效学

给药后2小时,塞利尼索肿瘤内浓度水平从39.7 nM上升至291 nM (中位数105.4 nM,平均值136 nM),血浆浓度范围从645 nM达到1.62μM (平均值835 nM);肿瘤/等离子体比率从0.0616到0.190不等(平均值为0.0914)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。对于使用塞利尼索治疗的患者源性胶质母细胞瘤细胞株而言,这在IC50范围内(中位数148 nM,平均值166 nM)。

接受治疗的患者病理切片显示,肿瘤抑制因子PTEN、FOXO1和TP53的核定位增加;塞利尼索治疗诱导的NF-κB负调控因子NGFR的表达增加,XPO1、HSPA4L、SLC43A2和肿瘤抑制因子ARRDC3基因RNA表达水平显著升高;恶性细胞扩散减少、凋亡增加。这些都与塞利尼索预期的作用机制一致。



塞利尼索疗效的影响因素

基于分子标志物的事后分析显示,已确认的复发性突变基因中,PDX1、EP400、DOCK8突变的肿瘤患者比野生型肿瘤患者生存时间更长。在胶质母细胞瘤中观察到的常见突变大多与预后无关,包括IDH1、TP53、PTEN、EGFR、PIK3CA、RB1、ATRX和NF1。研究者还基于RNAseq数据,通过算法生成一个集成的预测模型,以预测塞利尼索治疗胶质母细胞的疗效。

研究总结

不同剂量方案的给药模式均表明,塞利尼索对多线治疗后复发的晚期胶质母细胞瘤患者具有良好的治疗效果和可耐受的安全性。治疗相关副反应均可通过调整给药剂量、给予标准治疗处理得到改善。

药代动力学显示,肿瘤内塞利尼索浓度在胶质母细胞瘤临床前的IC50范围内。作为一种共价抑制剂,塞利尼索能够在XPO1中与Cys528形成可逆共价键,有效生物半衰期较长;每周给药一次是合理可行的。

外显子组测序和转录组分析显示,IDH突变可能与预后改善相关,但似乎与生存无关;PDX1、EP400和DOCK8突变通常可以预测复发性胶质母细胞瘤的更长的生存期,而不是预测塞利尼索的特异性反应。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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