病例分享丨曲妥珠单抗+拉帕替尼对HER2扩增和HER2 S310F突变转移性结直肠癌的治疗作用—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-17

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基因组改变对于指导肿瘤精准治疗日趋重要。本文报告了一例RAS野生型转移性结直肠癌(CRC)伴同时HER2扩增和HER2 S310F突变,经曲妥珠单抗+拉帕替尼双重HER2靶向治疗获得10个月的疾病无进展,证实了HER2靶向治疗对这种特定HER2改变具有治疗作用,但HER2靶向治疗对携带其他HER2突变的转移性CRC的治疗作用需要进一步研究。

背景

HER2扩增发生于2%~3%的转移性结直肠癌(CRC)。最近研究表明,HER2扩增与RAS野生型(WT)CRC的抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗相对耐药相关。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。临床前研究显示,HER2扩增的RAS WT CRC来源的异种移植(PDX)模型对双重HER2靶向治疗敏感,据此开展的几项Ⅱ期研究显示,曲妥珠单抗+拉帕替尼、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、trastuzumab-deruxtecan均对HER2扩增RAS WT CRC具有显著的治疗活性,NCCN指南推荐上述治疗均可作为这类患者的一种治疗选择。

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HER2突变在转移性CRC中同样很罕见,仅见于约2%的患者;而同时具有HER2扩增和突变的CRC只占0.5%。临床前研究表明,选择性激活的HER2突变对HER2抗体+HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)联合治疗敏感,但治疗转移性CRC尚无令人信服的证据。一项对转移性CRC中HER2突变的全面研究表明,HER2突变聚集在酪氨酸激酶结构域、近膜结构域、跨膜结构域和细胞外结构域(ECD)。酪氨酸激酶结构域的突变,如L755S、V842I、D769Y和K753E,可以导致激酶活性增加,与抗HER2抗体和小分子HER2激酶抑制剂耐药相关。临床前和临床研究报道,近膜结构域/跨膜结构域的突变对HER2靶向治疗有反应。ECD的突变,如S310F和S310Y,可导致HER2二聚化增加,进而激活下游信号通路。既往研究表明,这些ECD突变并不影响曲妥珠单抗结合,过表达这些突变蛋白的细胞对曲妥珠单抗和HER2 TKIs仍然敏感,如拉帕替尼、奈拉替尼和阿法替尼。鉴于S310F HER2突变激活的独特机制,携带这类突变的转移性CRC采用HER2靶向治疗也有可能获益。

病例

患者男性,59岁,因直肠出血于2016年11月诊断为临床T3N0低分化直肠腺癌。2016年11月至2017年1月接受含卡培他滨的放化疗,获得临床完全缓解,之后进入观察等待。2017年6月,发现远处淋巴结转移。锁骨上淋巴结活检显示RAS和BRAF WT 微卫星稳定(MSS)转移腺癌,与原发肿瘤一致。2017年7月至2017年11月,接受5-FU/亚叶酸/奥沙利铂(FOLFOX)+贝伐珠单抗治疗,反应良好,随后对锁骨上淋巴结区域进一步巩固放疗。2018年5月,患者病情再次进展,转移至肝脏,5-FU/亚叶酸/伊立替康(FOLFIRI)+帕尼单抗治疗6周期,影像学检查显示治疗有反应,2018年8月下旬对3个肝脏病变进行了射频消融治疗。2018年11月因局部复发进展出现继发肠梗阻,需要进行回肠造瘘术,术中发现明显的腹膜癌,并活检证实。此时患者转诊拟加入临床究。

对患者进行循环肿瘤DNA(ctDNA)检测以明确是否存在其他潜在驱动突变或导致抗EGFR治疗耐药的潜在机制。结果血浆HER2拷贝数8.1和HER2 S310F突变(变异等位基因频率[VAF],72.3%),TP53 S127fs和MYC扩增。最近有文献描述了HER2 ctDNA拷贝数的预测价值和采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗的反应,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。以及S310F对HER2靶向治疗的潜在敏感性。2018年12月患者接受双重HER2靶向治疗,曲妥珠单抗负荷剂量8mg/kg静脉注射,随后每3周6mg/kg,同时口服拉帕替尼1000mg,每日1次。

2个月内,患者ECOG评分由2改善为0,肿瘤标志物显著下降(图1A),8周期后影像学检查显示肿瘤明显缩小(图1B,C),累计治疗13周期并取得良好反应。2019年8月疾病进展,重复ctDNA分析发现血浆HER2扩增拷贝数增加(14.8)、HER2 S310F的VAF增加(85.6%)、HER2 G1189fs突变(意义不确定变体)、FGFR2扩增(血浆拷贝数3.0)、KRAS G12V、PIK3CA R88Q、PIK3CA E545K、TP53 S127fs 和MYC 扩增(图2A,B)。2019年9月下旬,肝脏活检证实HER2持续扩增、HER2 S310F突变、PIK3R1 E17fs突变、FANCD2突变和MYC扩增。再次给予FOLFOX+贝伐单抗治疗(2019年9月至2020年3月),肝脏、远处淋巴结和原发肿瘤仍持续进展,2020年4月至2020年6月给予3周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗,疾病持续进展。DESITY-CRC01研究报道,无论是否接受过曲妥珠单抗治疗的HER2扩增转移性CRC,trastuzumab-deruxtecan治疗均有一定疗效。2020年6月至2020年10月患者接受trastuzumab-deruxtecan治疗,肿瘤标志物有短暂反应(图3A),可测量病灶缩小(图3B,C),随后疾病进展。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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