转移前微环境中PD-L1表达与辅助化疗疗效密切相关—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-17

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免疫治疗的异军突起,极大改善了包括肺癌在内的晚期实体瘤一线治疗现状。除在晚期发挥重要作用外,免疫治疗还在辅助/新辅助治疗阶段进行了一系列相关探索,并取得了初步疗效。本文就PD-L1表达在辅助化疗阶段的预测性生物标志物作用进行细致梳理,相关文献发表在最新Journal of Thoracic Oncology。



ACT提高生存率有限,PD-1/PD-L1单抗改善现状

早期肺癌患者的治疗目标是治愈。基于目前循证医学证据,手术切除后序贯含铂双药辅助化疗(ACT)是驱动基因阴性II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案。尽管ACT推荐用于所有II-III期肺腺癌患者,但ACT仅能将患者绝对生存获益提高4%-15%,并且伴有不可避免毒副反应。此外,在某种情况下,含铂化疗也会导致治疗相关死亡。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。对于老年患者而言,ACT需要相对谨慎,主要在于老年患者多合并其他疾病,健康状况相对较差。在目前老龄化社会现状下,ACT需要进一步发展,即使是对于老年患者,也要以争取治愈疾病为目的,但这需要识别精准预测ACT反应的生物标志物。ACT的治疗获益源于其对转移前微环境(premetastatic niche)的靶向作用,该微环境中包括肿瘤细胞(TCs)和相关的免疫抑制细胞。

以针对程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体程序性死亡配体1(PD-L1)的单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ICIs)已经获批晚期肺腺癌一线治疗,极大改善了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的临床预后。PD-1通过与PD-1配体相互作用,抑制T细胞功能,导致T细胞在慢性抗原刺激后进入功能失调状态。抗PD-1/PD-L1单克隆抗体已经被证实对包括NSCLC在内的多个癌种有效,主要证据为抗PD-1/PD-L1抗体可以重新激活肿瘤微环境(TME)中功能失调的T细胞。目前而言,免疫组织化学技术评估PD-L1蛋白表达的方法已成为帕博利珠单抗用于NSCLC患者治疗的预测性生物标志物。在本期Journal of Thoracic Oncology杂志中,Gross等专家学者通过对包括PD-L1在内的多个免疫标志物进行多重免疫荧光染色,探讨了475例II-III期肺腺癌患者的TME免疫状态。研究结果发现,PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中的表达与ACT诱导的生存率改善密切相关。该研究为未来围手术期联合用药的发展提供了重要理论基础,并提供了ACT的预测生物标志物。


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PD-L1或可作为预测生物标志物,有待深入研究证实

在肺癌中,以往关于PD-L1在TCs中表达的相关研究主要集中在将PD-L1作为一种预测生物标志物。相比之下,包括抗原提呈细胞(APCs)在内的宿主免疫细胞(ICs)中PD-L1的表达也可以在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。在乳腺癌、胃癌和头颈部肿瘤中,PD-L1在ICs和TCs中的表达可以作为PD-1阻断治疗的预测生物标志物。组织中残留的巨噬细胞为早期NSCLC细胞提供了一个转移前微环境,而表达PD-L1的TAMs在抑制抗肿瘤免疫和提供转移前微环境方面发挥重要作用。以往研究发现,细胞毒化疗可以通过免疫抑制TAMs发挥免疫调节作用。因此,在TME中表达PD-L1的TAMs患者可以从ACT中获得生存获益。

然而,另一项研究显示,在接受新辅助化疗NSCLC患者的TME中,细胞毒化疗可以增加TCs中PD-L1的表达,并且有增加TAMs中PD-L1表达的趋势。尽管在该研究中评估了来自接受或未接受新辅助化疗的不同患者的未配对样本,而不是来自同一患者的配对样本,但研究结果与 Gross 等人的研究存在一定出入。此外,上述研究在患者背景方面存在一些差异。细胞毒化疗对TME中PD-L1表达和TAMs的影响有待于进一步研究证实。

LACE-Bio研究分析了早期NSCLC患者TCs和ICs中PD-L1的表达情况,然而,PD-L1表达并未被证实为预测性生物标志物。然而,这两项研究之间还是存在一些差异。在LACE-Bio研究中,三分之一的患者患有I期疾病(本研究中没有一例患者为I期疾病),并且只有41%的患者为肺腺癌(本研究中100%患者为肺腺癌)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。虽然LACE-Bio研究调查了PD-L1在所有ICs中的表达,但Gross等只评估了TAMs中PD-L1的表达。这些差异可能是产生这种相互矛盾结果的原因。然而,在临床环境中,很难评估PD-L1在TAMs中的表达,而研究者通常会评估PD-L1在所有ICs中的表达。此外,其他APCs中表达的PD-L1同样可以在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。对于PD-L1这种生物标志物,后续需要进行更详细的研究以阐述其在不同细胞中的作用。



辅助/新辅助免疫治疗临床试验云集


近期,辅助免疫治疗已经逐渐被引入到临床实践。相比于最佳支持治疗,IB-IIIA期NSCLC患者在ACT后序贯阿替利珠单抗辅助免疫治疗可以显著延长患者无病生存期(DFS)。此外,帕博利珠单抗联合或不联合ACT对于可切除NSCLC临床疗效的研究也在进行中(KEYNOTE-091,NCT02504372)。与此同时,一些新辅助免疫治疗联合细胞毒化疗序贯手术对于可切除、局部晚期NSCLC的临床试验也正在进行中(AEGEAN,NCT03800134;IMpower030,NCT03456063和SQUAT12,JapicCTI-195069),上述临床研究不包括N3疾病患者。考虑到TME中PD-L1的表达可以作为ACT的预测生物标志物,并且PD-1/PD-L1抑制剂可以抑制PD-L1的功能,在围手术期联合细胞毒化疗可以提高辅助或新辅助ICIs治疗的临床疗效。在SQUAT临床试验中,除了化疗和ICIs外,放疗同样作为新辅助治疗被用于临床,这也意味着放疗在新辅助治疗阶段的潜在应用前景。

然而,有专家学者担心围手术期并发症发生可能会更频繁。由于疗效和安全性之间的平衡非常重要,因此该试验的结果尤为重要。对于IB-IIIB期驱动基因阳性NSCLC,针对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂辅助奥希替尼治疗有效性和安全性评估结果显示,相比于安慰剂治疗,奥希替尼辅助治疗组患者的无病生存期明显更长。此外,一项关于ALK抑制剂阿来替尼与铂类化疗对于IB-IIIA期ALK阳性NSCLC头对头的临床研究正在进行中(ALINA,NCT03456076)。研究者在前期研究中发现,包括EGFR突变在内的驱动基因可以影响TME,而靶向治疗同样也可以改善免疫抑制TME。考虑到Gross等学者的研究结果,在围手术期使用ACT、分子靶向治疗和ICIs联合治疗是值得关注的。根据免疫图谱和分子图谱结果进一步探究最佳围手术期治疗组合是十分必要的。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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