【Cancer Treatment Reviews】综述:免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的作用和影响—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-19

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在过去十年中,基因组医学和免疫治疗的革命使晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局迅速扩大,而聚焦于早期NSCLC患者领域的科研进展则相对缓慢。原因是与其他类型的早期癌症相比,NSCLC的预后较差,仍有超过20%的I期患者、50%的II期患者和60%的IIIA期患者在根治性治疗后5年内死亡。近日一篇发表于国际知名期刊Cancer Treatment Reviews上的综述探究了NSCLC新辅助免疫治疗的目标,讨论了当前新辅助免疫治疗试验设计和研究终点的利弊,为未来肿瘤研究检索出具有临床价值的研究成果和免疫治疗策略。


研究背景



辅助/新辅助治疗进展现状

目前,在可手术的局部或局部晚期NSCLC患者中,广泛采用的首选标准方案是手术治疗,其次是在符合适应证条件下的辅助化疗。某些指南推荐,针对于临床IIIA期NSCLC患者,新辅助治疗尤其适合作为术后全身治疗的替代方案。铂类双药辅助化疗可使5年生存率提高约5-10%。以酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为基础的辅助靶向治疗仍然是一个有争议的论题。至今为止,仍未有试验研究证明,TKI辅助靶向治疗在无病生存期(DFS)的优势不能转化为总生存期(OS)获益。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。ADAURA试验已获得数个监管机构的批准,尽管OS数据尚不成熟,但奥希替尼作为EGFR突变的NSCLC手术切除后的辅助治疗药物显示出有意义的DFS获益。TKI仍处于新辅助治疗III期试验的研究阶段,用于治疗有其他致癌驱动因子改变的早期NSCLC患者。新出现的证据表明,基于阿特珠单抗辅助治疗的IMpower010试验,辅助免疫治疗显示患者DFS获益,因此阿特珠单抗获得FDA批准,成为首个获批用于NSCLC辅助治疗的免疫疗法药物。



新辅助治疗的优势

新辅助治疗是可手术NSCLC患者的替代方案,可用于临界可切除的NSCLC患者。通过在确定性切除前给予全身治疗,NSCLC肿瘤可以降期,改善手术结局,并获得高于安慰剂5%的5年生存优势。新辅助化疗提供了与辅助治疗相当的生存获益,证明该方法是一种治疗选择。此外,新辅助治疗允许在体内评估肿瘤反应,早期治疗微转移疾病,评估治疗前和治疗后组织以便在研究环境中识别生物标志物,放宽肺组织的康复时间。相对于术后化疗,患者在手术前接受化疗时,全身治疗应用和完成率更高。



ICI新辅助治疗潜力巨大

靶向程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂(ICI)彻底改变了肿瘤领域诊疗模式,显著改变了晚期NSCLC患者的预后(图1.免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的利与弊)。

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图1.免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的利与弊

最近有多项III期试验(NCT04564157、NCT04267848、NCT02595944、NCT02273375、NCT02504372)正在进行,在辅助治疗背景下进行免疫治疗,以评估PD-1或PD-L1 ICI单药或与化疗联合治疗的疗效。

虽然这些数据令人信服,但ICI作为新辅助治疗策略可能具有更大的生物学意义,因为ICI新辅助治疗可能产生持续的免疫记忆,最大限度地暴露于肿瘤新抗原,发挥强有力的免疫效应。在临床前水平上,由于肿瘤特异性免疫应答持续升高,新辅助ICI治疗已被证明在消除远处转移方面比辅助ICI治疗更有效。

早期NSCLC新辅助化疗的优势和临床终点

近十年以来,肿瘤界开始聚焦于新辅助和辅助化疗。自首次辅助化疗被证明可提供生存获益,辅助化疗极大改变了肿瘤标准诊疗治疗。新辅助化疗是一种公认的治疗选择,尤其在IIIA-IIIB期疾病中显示了有利结局。在可切除IB-IIIA期NSCLC患者中,基于新辅助化疗荟萃分析的OS绝对获益为5%,这一结果与基于顺铂辅助化疗的LACE荟萃分析结果相似。

辅助和新辅助治疗的直接比较仅在一项III期研究NATCH试验中进行了探索。在这项III期研究中,接受辅助与新辅助化疗的患者的5年无病生存期无统计学显著差异。这一结论在随后对22项辅助和10项新辅助研究进行的荟萃分析和间接比较中得以证实。

然而,新辅助放化疗尚未明确证实优于新辅助单纯全身治疗,同时增加了手术风险。在高危IIIA N2期疾病中,一项对比新辅助化疗与放化疗疗效的随机试验未发现新辅助化疗带来显著生存获益,该试验因无效而提前停止。

鉴于以上数据,现阶段的关键在于阐明新辅助治疗相对于辅助治疗的优势,以及确定可能从两种治疗中获益的人群。新辅助治疗具有明显的优势:肿瘤降期、改善术后结局、改善术前化疗耐受性、评估病理学缓解,在无缓解的情况下改变正在进行的治疗的能力。虽然新辅助治疗也存在弊端:延迟可能发生疾病进展的潜在治愈性手术、毒性风险及其潜在的手术影响。但不可忽视的是,由于新辅助治疗允许评估病理缓解,为确定缓解的替代生物标志物提供可能,并且帮助临床医生根据缓解情况和潜在的生物标志物定制后续辅助治疗策略。

早期新辅助免疫检查点抑制剂治疗相关的临床试验

主要病理学缓解(MPR)与新辅助化疗背景下的OS 为常见的研究终点,本综述选取在早期NSCLC中进行的新辅助免疫治疗并选择MPR作为主要终点的试验。

一项II期研究中,在可切除的I-IIIA期NSCLC中进行纳武利尤单抗新辅助治疗初步安全性和可行性评估。在21例可评价患者中,两周一次的纳武利尤单抗给药导致10%的患者出现放射学部分缓解,而86%的患者病情稳定。在对20例接受手术切除的患者进行病理学分析时,40%的患者从临床分期开始进行病理学降期,45%达到MPR,15%达到病理学完全缓解(pCR)。重要的是,在第2个周期后接受肿瘤切除的患者未发生手术延迟。在随访18个月时,73%的患者无疾病复发。

中国研发的PD-1抑制剂信迪利单抗在新辅助给药两个周期后也获得了相似的结果。Gao, S.等人的II期研究中,可切除的IA-IIIB期NSCLC患者共40例,其中,37例接受了手术。放射学缓解率为13.6%。根据手术患者的病理学分析,40.5%的患者达到MPR,包括16.2%的pCR。鳞状细胞癌的缓解率优于腺癌,MPR分别为48.4%和0%。5%的患者发生免疫相关≥3级不良事件(AE)。

在II期LCMC3试验中,IB-IIIB期可切除NSCLC患者接受2个周期的PD-L1抑制剂阿特珠单抗新辅助治疗,再对有肿瘤缓解的患者进行1年的辅助治疗。该研究纳入了181例患者,其中159例接受了手术,中位时间为末次治疗给药后22天。12例患者有EGFR或ALK改变。在没有这些致癌驱动因子的患者中,20.4%达到MPR,6.8%达到pCR。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。放射学部分缓解率为7%,90%疾病稳定。PD-L1阳性与MPR之间存在相关性,MPR范围为16%(TPS < 1%)至37%(TPS≥50%)。EGFR或ALK改变患者中无MPR。TMB越高,病理反应越好。

PRINCEPS试验是另一项新辅助阿特珠单抗治疗的II期试验,在手术前21-28天单次给药。该研究纳入了30例可切除的IA至IIIA期、非N2期NSCLC患者。3例EGFR突变,2例BRAF突变。MPR率为14%,无任何pCR,41%的患者残留肿瘤细胞少于50%。PD-L1表达与病理反应相关,而阿特珠单抗治疗后3周PET-CT上的标准摄取变异(SUV)与病理反应无关。

II期NEOSTAR研究评估了3个周期的新辅助每两周一次纳武利尤单抗联合或不联合1个周期的CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在可切除的I-IIIA期NSCLC43患者中的疗效。在纳入的44例患者中,39例接受了手术。值得注意的是,在本试验中,5例患者中的1例因治疗相关AE被认为无法手术。21例患者纳入伊匹木单抗+纳武单抗联合治疗组,意向治疗人群MPR率为38%,切除患者MPR率为50%。在纳武利优单抗单药治疗组中,意向治疗队列中22%的患者达到MPR。在接受切除的患者中,与单药治疗组相比,联合治疗组的pCR增加(38%vs10%),存活肿瘤细胞减少(50%vs9%),可测量的免疫细胞缓解更大。

IONESCO研究是一项II期试验,评价术前第1、15和29天3个周期的新辅助度伐利尤单抗。纳入46例IB-IIIA期、非N2、可切除NSCLC患者,43例接受手术。主要终点是完全(R0)切除,在90%的手术患者中达到主要终点。由于术后90天死亡率超过9%,该试验被停止。虽然死亡未被认为与度伐利尤单抗相关,但治疗与致命性术后并发症之间仍可能存在关联。这是首次证明残留存活肿瘤的百分比与较差的EFS和OS之间具有相关性的试验,提示新辅助ICI的病理缓解在NSCLC中的预后作用。18个月无病生存率为78.2%,总生存率为89.1%。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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