驱动基因阳性非小细胞肺癌精准治疗,顺序有讲究!—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-22

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随着第二代测序技术(NGS)的广泛应用,越来越多的驱动基因被发现,针对ROS1、MET、RET、KRAS、HER2和BRAF等靶点药物进入临床,且已有部分获得相应适应症。然而作为非小细胞肺癌(NSCLC)中占比不高的新兴靶点,针对这些靶点治疗的排兵布阵,使患者生存获益最大化仍不够充分。

与此同时,免疫检查点抑制剂(ICIs)彻底改变了III期和IV期NSCLC的治疗格局。KEYNOTE-024研究[1]确立了单药ICIs在PD-L1表达≥50%患者中的一线治疗地位;PACIFIC研究[2]开启了III期NSCLC放化疗后免疫巩固治疗时代;KEYNOTE-042研究[3]进一步将ICIs单药一线治疗标准扩大至PD-L1表达≥1%;KEYNOTE-189[4]和KEYNOTE-407研究[5]表明无论PD-L1表达水平,ICIs联合化疗均可带来获益。免疫治疗在驱动基因阳性患者治疗过程中起到什么样的角色?

一方面,不同驱动基因对免疫治疗的响应并不相同,优先靶向还是优先免疫仍存在争议;另一方面,近来不断有研究[6-9]指出,免疫和靶向的“排兵布阵”与严重不良反应的发生率有关,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。序贯的顺序、间隔都需要认真考量。为了帮助广大临床医生更好地诊治驱动基因阳性NSCLC患者,针对目前存在的争议问题,对现有相关研究数据做一定梳理,如有不足欢迎指正。

“驱动基因”不能一概而论

将所有驱动基因变异的NSCLC归为一类,用以指导临床,根据已有研究结果似乎并不可行。多中心回顾性IMMUNOTARGET研究[10]纳入551例驱动基因阳性NSCLC患者,94.6%的患者在TKI或化疗进展后接受单药ICIs治疗,结果显示,KRAS、MET、BRAF突变ICIs治疗的生存获益似乎高于EGFR、ALK、RET、ROS1。

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图1:IMMUNOTARGET研究数据



(1)EGFR、ALK、ROS1、RET

早期研究[6,11-16]中,单药ICIs或联合TKIs用于EGFR/ALK阳性NCLC均收效甚微。尽管IMpower150研究[17]的EGFR/ALK突变亚组分析表明化疗+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗优于化疗+贝伐珠单抗,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。证据级别有限,且EGFR和ALK的数据混杂,疗效和安全性与EGFR/ALK TKI相差甚远。对于ROS1目前尚缺乏疗效数据,IMMUNOTARGET研究[5]中6例ROS1阳性患者ORR为17%,PFS未报道,中位OS为18.4个月,并不乐观。

IMMUNOTARGET研究[10]中16例 RET重排患者的ORR为6%,中位PFS为2.1个月(95%CI 1.3-4.7),中位OS为21.3个月(95%CI 3.8-28)。多中心回顾性GFPC01-2018研究[18]纳入9例RET重排患者,ORR为37.5%,中位PFS为7.6个月,但该研究中较高的ORR可能与接受免疫治疗时患者体能状态较好有关。最近,高选择性RET抑制剂selpercatinib和普拉替尼相继被FDA批准用于RET融合阳性NSCLC。特别是普拉替尼已经目前国内可及,在经铂类化疗人群ORR 62%,中位PFS 16.5个月,一线治疗ORR 88%,鉴于TKIs令人惊艳的有效率,研究ICIs对这一群体的疗效以确定治疗优先级显得格外重要。



(2)KRAS、BRAF、MET、HER2

ICIs治疗KRAS突变的疗效不差于野生型NSCLC[19,20],同时在BRAF、MET、HER2突变中也表现出一定疗效[10,18]。在驱动基因阳性NSCLC中,PD-L1表达水平并不是预测ICIs疗效的可靠指标,因为这些肺癌的PD-L1表达水平往往很高,但肿瘤内缺乏免疫细胞浸润。一般认为,不吸烟或少量吸烟的肺癌与低TMB相关,导致免疫原性的新生抗原缺乏,从而形成肿瘤内的非炎性微环境。这可能解释了KRAS、BRAF、MET突变接受ICIs治疗疗效相对更好的原因,已有数据表明吸烟与免疫治疗疗效更好有关,而KRAS、BRAF、MET突变患者吸烟比例更高[21]。

然而,ICIs对携带不同共突变的KRAS阳性NSCLC的疗效并不一致。与KRAS-TP53共突变患者相比,KRAS-STK11共突变患者的ORR、PFS和OS显著降低[22]。随着TKIs的开发,KRAS突变的治疗可能需要更加精准化。



(3)小结

2021年NCCN指南[23]指出:存在可预测无法获益的癌基因(例如,EGFR敏感突变、ALK重排、RET重排)可能是PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗的禁忌症;同时指出,不论PD-L1表达水平如何,EGFR、ALK、RET阳性NSCLC在ICIs单药二线治疗效果不佳。

总而言之,不同的驱动基因阳性NSCLC并不能等同,甚至同一个驱动基因内部也存在区别。随着精准医学的发展,这种异质性应当被进一步研究。就当下而言,EGFR、ALK、ROS1、RET突变推荐优先TKIs治疗,而其他突变的患者在考虑优先治疗方案时,还应当考虑一个日渐凸显的问题——ICIs序贯TKIs的严重不良反应风险。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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