王理伟教授:胰腺癌精准治疗或绝处逢生——KRAS 突变“攻坚战”捷报再传!—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-22

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胰腺癌是一种恶性程度极高、预后极差的消化道恶性肿瘤,主要病理类型为胰腺癌导管癌(PDAC,90%),多数患者确诊时已为晚期。胰腺癌致死率极高,据报道[1],胰腺癌患者5年总生存(OS)率仅为5~7%。不仅如此,神刊CA 于2021年发布的2020全球癌症统计数据统计显示[2],到 2025 年,胰腺癌将成为癌症死亡的第三大原因,其日趋严重的诊疗负担不容忽视。

令人惊喜的是,在近期的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上,Adagrasib(MRTX849)在消化肿瘤(非CRC)中的进一步探索结果发表,DCR达100%,在胰腺导管腺癌(PDAC)中取得50%的PR率,引发领域热议!【肿瘤资讯】特此邀请胰腺癌领域专家、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任王理伟教授,请他谈谈KRAS G12C突变PDAC精准治疗的前景。


KRYSTAL-1研究捷报再传!

KRASG12C攻坚战之胰腺癌篇

近年来,世界范围内胰腺导管腺癌 (PDAC)的发病率和死亡率均呈上升趋势[3]。而中国国家癌症中心最新统计数据亦证实了其严峻的诊疗负担:胰腺癌居中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。居大城市(如北京、上海)人群恶性肿瘤死亡率的第6位[4]。化疗有限的治疗疗效及较难以耐受的治疗副作用,迫使人们急切寻找其他治疗选择。临床研究和现有数据的荟萃分析结果表明,靶向治疗有望成为治疗PDAC的一种颇具前景的治疗方法[5-6]。

尽管PDAC具有肿瘤间和肿瘤内突变情况高度多样化的特点,但超过 90% 的PDAC在KRAS基因中表现出激活突变[7]。因此,突变型KRAS可能是治疗 PDAC 的一个有价值的靶点。实际上即使是最近几年,KRAS 还被认为是一个有价值但又无法成药的靶点,直至KRAS G12C靶点的可成药性被发现改变了这一局面[8-10]。

在90%伴有KRAS突变胰腺癌中大约2%为KRASG12C突变[11]。而KRAS蛋白在GTP-on和GDP-off状态之间循环,蛋白再合成半衰期为24小时[12-13]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。Mirati公司开发的Adagrasib是一种KRASG12C共价抑制剂,能够不可逆地、选择性地与KRASG12C结合,将其锁定在非活性状态。经由改良优化,Adagrasib具有良好的药代动力学(PK)特性,具有以下优势[14]:

其一,半衰期长,大约24小时;其二,组织分布广泛,且具有剂量依赖性PK;其三,具有中枢神经系统(CNS)渗透性。

基于这些特性,若持续维持Adagrasib的暴露量在目标阈值之上,可在完整的剂量间隔内抑制KRAS依赖性信号,并最大限度地延长抗肿瘤活性。

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图1. Adagrasib作用机制

KRYSTAL-1 [15](NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究,旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib单药或联合疗法在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。

在本届ASCO GI会议上,研究团队汇报了其中Ⅱ期队列患者的初步数据[16]。这一Ⅱ期队列评估了Adagrasib 600 mg BID单药治疗既往经治的不可切除或转移性实体瘤的疗效,纳入的患者包括PDAC及其他GI肿瘤(非CRC)。主要研究终点为依据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点为缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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