【Clinical Oncology】热点重提!综述讨论如何克服PARP抑制剂耐药—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-24

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虽然PARP抑制剂是极有效也极具广泛应用前景的肿瘤治疗策略,但出现耐药却不可避免,明确PARP抑制剂的作用机制和耐药机制,并有针对性的克服耐药是人们一直关注的重点。这篇综述总结了PARP抑制剂耐药的多种机制,并讨论了可用于克服或延迟耐药的方法。(文章内容丰富,值得细看哦!)

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引言

靶向杀死癌细胞却不影响周围非恶性组织是目前治疗的主要目标。2005年,二项具有里程碑意义的研究表明,抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)活性对BRCA1或BRCA2缺陷细胞具有特异性的细胞毒性作用,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。这说明PARP1和BRCA1/2对DNA损伤修复至关重要。

PARP1是一种核酶,通过PARylation(即Poly-ADP-ribosylation,多聚[ADP-核糖]聚合)调节多种细胞过程,包括DNA损伤信号、染色质重构、转录、稳定复制叉、感应复制过程中未连接的Okazaki片段、炎症和代谢。PARP1对于及时准确修复DNA损伤至关重要,DNA损伤时PARP1迅速招募至单链断裂(SSBs)和双链断裂(DSBs)处,通过与单链DNA(ssDNA)结合实现自身和其他蛋白聚合,完成招募下游DNA修复因子。

BRCA1和BRCA2被招募后,对同源重组(HR)进行调节(S期和G2期有二个重要的DSBs修复途径,HR是其中之一),与其他DSBs修复途径不同,HR修复最大程度无错。BRCA1通过促进DSBs末端切除启动HR,然后与BRCA2和PALB2共同作用于下游,刺激RAD51聚集至切除的单链DNA处,这样HR可以使用新复制的姐妹染色单体作为模板精确修复DNA损伤。

除了在HR中的作用,BRCA1和BRCA2在S期也很重要,可以保护停止的复制叉不被核酸酶(如MRE11)降解。鉴于BRCA1和BRCA2的上述作用,任一基因的杂合胚系突变都会增加乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的发生,源于剩余野生等位基因的丢失以及HR缺陷导致的高水平基因组不稳定性。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。HR缺陷的BRCA1/2突变肿瘤依赖代偿性DNA修复途径,药物抑制这些途径的关键成分(如PARP1)可致DNA损伤,在缺少BRCA1/2情况下引发关键基因组不稳定、有丝分裂灾难和细胞死亡,最终BRCA1/2和PARP导致协同致死。BRCA1/2缺陷肿瘤通常对DNA损伤因素很敏感,包括含铂化疗、拓扑异构酶(TOP)抑制剂和烷化剂,这些药物可能会产生导致BRCA1/2缺陷细胞致命的DNA损伤。

BRCA1/2和PARP1之间的相互作用是迄今研究最多的协同致死关系,PARP酶的小分子抑制剂得以迅速开发并用于临床。已有几个靶向酶促中心的PARP抑制剂获批多种适应症,目前有很多研究正在尝试进一步扩大其应用。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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