刘晓晴教授:解读CROWN研究亚裔亚组数据,剖析Lorlatinib在二代ALK-TKI经治人群中的耐药机制—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-26

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在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,有关第三代ALK抑制剂Lorlatinib与克唑替尼头对头比较的CROWN研究亚裔亚组分析数据公布,再次将众人的目光聚焦于ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)重磅治疗药物——Lorlatinib。面对三代同堂且选择众多的ALK抑制剂,Lorlatinib如何崭露头角,【肿瘤资讯】特别邀请到解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授,就2021ESMO年会中CROWN研究一线治疗亚裔亚组分析进行解读,并就Lorlatinib治疗二代ALK-TKI经治人群的耐药机制进行分析。

,时长14:23
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刘晓晴 教授
主任医师、博士生导师

解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科
主任医师、教授,博士生导师
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中央军委保健专家

ALK抑制剂带来更多治疗选择,但仍存在未被满足的临床需求

刘晓晴教授:ALK基因融合突变在东亚人群肺腺癌中的发生率为5%~7%,其之所以被称为钻石突变,是因为这些患者在应用ALK抑制剂后生存时间比较长,是肺癌基因突变中预后最好的一种类型。目前已经获得我国食品药品监督管理局(NMPA)批准的ALK抑制剂主要有一代的克唑替尼,二代的阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼,而国际上获批的ALK抑制剂还有布加替尼和Lorlatinib。虽然临床上可供选择ALK抑制剂非常多,但仍然存在一些未能满足的临床需求,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。例如,接受ALK抑制剂后仍然会出现的脑转移、耐药问题,众多ALK抑制剂如何排兵布阵,ALK抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成药物等其他治疗方法的联合及如何合理搭配的问题等,均是ALK阳性非小细胞肺癌治疗过程中需要关注的问题。

CROWN研究备受瞩目,亚裔亚组分析展现Lorlatinib优异疗效

刘晓晴教授:CROWN研究结果一直备受期待,这是三代ALK-TKI——Lorlatinib首次与一代克唑替尼在一线治疗中进行头对头比较的全球Ⅲ期临床研究。在全球人群数据中,Lorlatinib组的无进展生存期(PFS)未达到,而克唑替尼组为9.3个月,目前两组12个月的PFS率分别为78% vs 39%,HR值为0.28。这是目前所有一代克唑替尼对比二代ALK抑制剂或化疗临床研究中最好的HR值数据,也证实了Lorlatinib与克唑替尼相比可以为患者带来更长久的PFS。同时,Lorlatinib的客观缓解率(ORR)达到76%,颅内ORR可达到82%,是现有ALK抑制剂中最高的颅内ORR值。其中71%的患者达到了颅内完全缓解(CR),而对照组克唑替尼仅为8%。

在2021 ESMO年会上公布的亚裔亚组分析中,Lorlatinib组与克唑替尼组12个月的PFS率分别为72% vs 48%(HR=0.44,P=0.002),≥12个月缓解持续时间(DoR)率分别为73% vs 26%,颅内ORR为73% vs 25%。总体而言,亚裔人群与全球人群的数据基本相似。

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安全性良好,Lorlatinib带来ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择

刘晓晴教授:基于CROWN研究,我们不仅看到Lorlatinib具有良好的近期缓解率、PFS及针对颅内转移的的优异疗效,其安全性总体而言也非常不错。CROWN研究亚裔亚组分析结果显示,在3~4级不良反应发生率上,Lorlatinib组与对照组分别为78% vs 60%。Lorlatinib常见的(≥10%)3~4级不良反应包括高甘油三酯血症(27%)、高胆固醇血症(15%)和体重增加(14%),而克唑替尼为中性粒细胞计数减少(13%)。虽然在临床研究中,应用Lorlatinib患者的体重、甘油三酯、胆固醇检测数值有所升高,但对患者的实际生活质量并无太大影响,相反,对于部分患者而言,体重的适当增加,其身体状况及自我感觉会更好一些。而在CROWN研究中因为不良反应导致永久停药的占比,Lorlatinib组与对照组分别为7% vs 12%,对于这种永久停药的患者,我们在临床上应给与足够的重视。

ALK-TKI耐药机制浅析,探索耐药后诊疗策略

刘晓晴教授:就耐药而言,主要分为两类,一类是其他旁路的激活及小细胞肺癌的转化,另一类更为常见且关注也较多,其仍是ALK通路上的耐药,如继发新的耐药突变位点及基因拷贝数的增加。对于ALK通路上新继发的突变位点,二代、三代ALK抑制剂与一代ALK抑制剂克唑替尼耐药有所不同,例如对于热点突变G1202R位点,一代ALK抑制剂耐药后,突变率约为10%,二代ALK抑制剂则为40%~60%,因而二代ALK抑制剂在处理G1202R耐药突变疗效较差,但三代ALK抑制剂Lorlatinib对于此类型突变则有更好的抑制作用。

有关耐药问题的相关临床研究非常值得借鉴,在2021年ESMO年会上公布了一项Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT01970865)的经治患者中,分析原发性耐药机制和获得性耐药机制对Lorlatinib疗效的影响。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。该研究中对于139例既往至少接受过1种二代ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌,Lorlatinib的ORR为39.6%,中位PFS为6.6个月,中位OS为20.7个月。139例患者中,103例在基线进行了ctDNA检测,44例患者具有TP53突变(42.7%)。TP53阴性患者较TP53阳性患者具有更高的ORR(45.8% vs 38.6%)和更长的PFS(6.9个月vs 4.1个月,HR=0.83)。对于基线携带ALK融合±TP53突变的患者,总体分析结果相似。对于53例同时具有基线和疾病进展时的配对血液样本的患者,疾病进展过程中发现的耐药机制有:4例(7.5%)ALK复合突变,11例(20.8%)潜在旁路异常,以及其他一些未知耐药机制。

总体而言,在经治的ALK阳性非小细胞肺癌中,基线存在TP53突变可能降低Lorlatinib的疗效,在存在旁路耐药机制的情况下也可以看到这种趋势。在疾病进展过程中,超过1/4的患者出现ALK复合突变和旁路异常。诚然,该研究也存在局限性,例如ctDNA检测的假阴性较高(约25%的患者基线时未检测到ctDNA),因此需要进一步的研究来验证这些结果,并且探索基于ctDNA结果的干预措施是否可以改善患者结局。

探索不断,前景无限,Lorlatinib治疗前景展望

刘晓晴教授:虽然目前上市的ALK抑制剂有一代、二代和三代,也解决了ALK阳性非小细胞肺癌患者基本的用药问题,为此类患者带来更长久的生存,但针对ALK阳性非小细胞肺癌仍有许多问题值得我们进一步探索,第一个便是耐药问题,如一线治疗耐药以及耐药后的诊疗策略;第二个是基于目前开展愈加广泛的ctDNA检测结果的干预措施能否改善患者的结局;第三个是对于基线存在TP53突变或是存在BRAF、MET、EGFR等共存基因时,如何进行有效治疗,是否联合相应的BRAF抑制剂、MET抑制剂等,或是联合化疗、免疫治疗或抗血管生成治疗;第四个是如何优化Lorlatinib不良反应的全程管理问题,诸如此类,都值得进一步关注与探索。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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