李峻岭教授:分子一小步,临床一大步,从分子结构看ROS1阳性NSCLC治疗新星—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-26

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肺癌罕见靶点的靶向治疗近年来备受关注,但我国ROS1阳性NSCLC批准的药物种类及可及性均十分有限,小编刚刚收到最新消息,Repotrectinib已经获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)授予的突破性治疗(BTD)认定,用于未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者!


接下来让我们一起从以下几个方面,重点了解一下这个新药宠儿,包括它的分子结构、药物选择性、与ROS1靶点的亲和力、血脑屏障穿透力,及如何避免耐药等药学特点。


【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授从分子结构谈一谈Repotrectinib在ROS1阳性NSCLC中的研究进展及展望。

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李峻岭
主任医师、医学博士、教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科   主任医师 博士研究生导师
美国临床肿瘤学会 ASCO会员
国际肺癌研究学会 IASLC会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员

ROS1融合NSCLC仍需新的治疗药物

2007年,ROS1突变首次在NSCLC患者样本和细胞系中被发现[1],阳性率为1%-2%,此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一,逐渐被关注。不同于其他基因突变患者,出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,以肺腺癌居多。

ROS1与ALK激酶结构域的ATP结合区存在77%的氨基酸同源性,所以这也是ALK抑制剂克唑替尼最早开发用于治疗ROS1阳性肺癌患者的原因之一。在Ⅰ期PROFILE 1001研究中,ROS1融合NSCLC患者接受克唑替尼治疗的ORR为72%,mPFS为19.3个月,mOS达51.4个月[2]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。在Ⅱ期研究中,127例东亚患者接受克唑替尼治疗的ORR为71.7%,mPFS为15.9个月,mOS为44.2个月[3]。但众所周知,克唑替尼对于CNS病灶的疗效有限,大约40%的ROS1融合患者在诊断为晚期疾病时有脑转移,且经克唑替尼治疗耐药的患者中,约1/3-1/2患者的首次耐药是由CNS进展所导致。

第二款ROS1抑制剂恩曲替尼于2019年8月获得美国FDA加速批准用于治疗NTRK融合阳性以及ROS1阳性的转移性NSCLC患者,基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究中针对恩曲替尼治疗ROS1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者的汇总分析数据显示,基线不伴脑转亚组ORR为69.5%,mPFS为19个月,基线伴CNS转移亚组ORR达62.5%,mPFS为11.8个月,虽然针对脑转移上有改进,但仍有很大空间。此外两者治疗后ROS1耐药突变的发生率分别高达38%[4]和28%[5],以G2032R为主要耐药后治疗选择十分有限,成为临床难点之一,ROS1突变NSCLC患者的临床亟需新的治疗药物或治疗方法。

从开链到大环,结构优化,或可突破用药困境

20世纪80年代末,针对ATP 结合位点的合成小分子激酶抑制剂 (SMKI)因其更加合适的类药特性、选择性和治疗效能成为临床药物研发的重点,在FDA批准的98种激酶抑制剂中,71种为SMKI(截止2021年5月)[6]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。但这些传统小分子设计对某些靶标(或靶标的突变)成药性空间窄促,需要加以扩展,而开链结构往往束缚了研发设计的空间,大环化合物成为小分子结构优化的重要策略之一[7]。

大环化合物的形成是在基于受体结构研制小分子药物化学结构的适宜部位,在优化结构的某个阶段,将柔性的开链分子连接成有一定刚性的环状分子,从而把线型分子的多种构象固定为宜于同靶标结合的活性构象,降低结合能的熵损失,从而提高活性和选择性。可以说,大环小分子药物兼具提高药物活性和成药性的双重含义,成为近年来新药研究的活跃领域[7]。在肺癌领域最具有代表性的大环类小分子就是辉瑞研发的第三代ALK抑制剂——劳拉替尼,它是在克唑替尼基础上进行了环化,从而提高了亲和力和入脑能力。

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本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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