【3108】【Front Immunol】乳腺癌疫苗:是颠覆者还是纸老虎?—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-02-26

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乳腺癌已成为全球最常诊断的癌症。尽管在过去的几十年里化疗、内分泌治疗和HER2靶向治疗取得了进展,但乳腺癌的复发和转移仍然是一个巨大的挑战。癌症疫苗是一种新型策略,旨在诱导持免疫应答以根除肿瘤细胞。回顾近些年历程,诸多临床试验评价了不同类型的乳腺癌疫苗,但结果显示均未产生显著获益。最新研究表明,应用疫苗联合抗HER2单克隆抗体或免疫检查点阻断仍具有治疗潜力。


近日,一篇发表于国际权威期刊Frontiers in Immunology的综述总结了乳腺癌疫苗的原理和机制,概括了疫苗的类型和给药途径,综述了目前相关临床试验的结果,并阐述了当前挫折的潜在原因和未来的探索方向。

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背景



乳腺癌创新性疗法亟待开发

乳腺癌已成为全球最常诊断的癌症,估计2020年癌症负担为230万新发病例。乳腺癌具有异质性,临床上根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的状态分为三种主要亚型:抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。表达ER/PR的luminal亚型、过表达HER2的HER2阳性亚型、三阴性亚型(TNBC)。

尽管在过去的几十年中内分泌治疗和抗HER2治疗取得了进展,但乳腺癌的复发和转移仍然是临床实践中的一个巨大挑战。因此,创新的治疗方法仍然是迫切需要的。



免疫治疗占据半壁江山

近年来,研究表明,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与乳腺癌患者的治疗反应和长期预后相关。加之免疫检查点阻断(ICB)应用于TNBC和其他实体瘤的临床成功,乳腺癌的治疗策略逐渐聚焦于免疫治疗。

基于免疫的治疗策略可以分为被动免疫治疗和特异性免疫治疗。

通过单克隆抗体(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)进行的抗HER2靶向干预属于前者。而特异性免疫疗法主要是指癌症疫苗。癌症疫苗旨在通过激活患者体内的自体免疫细胞诱导治疗效果,引起或增强抗肿瘤免疫应答。

本文综述总结了乳腺癌疫苗的原理和机制,概括了疫苗的类型和给药途径,并阐述了目前相关临床试验。最终,分析了目前面临的挑战和未来探索的潜在方向。

乳腺癌疫苗的原理



肿瘤进展过程中的免疫编辑

免疫系统在肿瘤发展的不同阶段对乳腺癌进展起不同的作用。

肿瘤与免疫系统之间的相互作用被称为免疫编辑,一般通过消除、平衡和逃逸三个阶段进化(图1. 肿瘤发生和进展过程中的免疫编辑)。

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图1. 肿瘤发生和进展过程中的免疫编辑

在消除期,初发肿瘤细胞可激活自然免疫,具体过程包括巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞(DC)成熟。这些成熟细胞有助于启动肿瘤特异性T细胞。因此,天然免疫与适应性免疫反应联合起共同识别和根除这些早期转化的肿瘤细胞。

如果任何肿瘤亚克隆可在宿主免疫的选择压力下存活,则平衡期开始。在这一阶段,肿瘤细胞几乎不能被清除,但由于此时肿瘤生长与免疫系统的防御效应之间存在微妙的平衡,癌症进展受到严格限制甚至暂停。同时,由于肿瘤细胞的遗传不稳定性和表观遗传修饰,最终将产生免疫原性较低的肿瘤亚克隆。这些亚克隆可以通过下调抗原呈递分子等多种解决方案逃避免疫识别和破坏,并增加细胞表面的免疫检查点受体。

因此,筛选出的肿瘤细胞成功逃避恒定免疫压力,并将进入免疫编辑最后的逃逸阶段,该阶段的免疫系统对肿瘤几乎不具有限制作用。



识别肿瘤抗原的免疫细胞

为了产生抗肿瘤免疫应答,效应免疫细胞需要直接识别肿瘤细胞或通过细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)识别抗原呈递细胞(APC)呈递的肿瘤抗原。

在免疫编辑过程中起核心作用的CD8+和CD4+T细胞将显示MHC I类和MHC II类分子中属于肿瘤细胞的非自身表位与正常自身抗原区分开来。

肿瘤抗原可分为肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)。TSA仅由肿瘤细胞表达,正常细胞不表达。TSA包括来源于致癌肿瘤病毒的肿瘤病毒抗原和来源于肿瘤细胞体细胞突变的新抗原。因此,在人体中通常对TSA无免疫耐受。

TAA是肿瘤和正常组织中均常见表达的自身蛋白,而其在肿瘤细胞中的表达模式异常。这一类蛋白包括过表达的抗原如HER2和黏蛋白-1(MUC-1)、组织分化抗原如癌胚抗原(CEA)、肿瘤生殖系抗原如黑色素瘤相关抗原。到目前为止,在乳腺癌疫苗中研究的大多数肿瘤抗原是HER2蛋白和其他HER2来源的肽。

在人体中,HER2蛋白通常在胎儿发育期间表达,在成人许多正常组织的上皮细胞中可检测到微量。因此,通常已经确定了对HER2的免疫耐受。事实上,尽管存在免疫耐受,但由于抗原的高免疫原性,在一些乳腺癌患者中仍可检测到抗HER2的体液免疫和细胞免疫反应。然而,预先存在的抗HER2免疫水平通常太低,无法诱导明显的治疗作用。

因此,靶向HER2相关抗原的疫苗需要克服已确定的耐受性,以增强和延长免疫应答。各种策略,包括使用新型免疫佐剂、应用显性或亚显性表位和改变肽的天然结构等,已在乳腺癌疫苗中进行了研究,以避免免疫耐受。



减弱抗肿瘤免疫效应的肿瘤细胞

为了成功逃避免疫监视,肿瘤试图通过全身和局部途径抑制宿主免疫反应。

当消除阶段逐渐向逃逸阶段过渡时,在疾病相对晚期,免疫抑制作用将超过抗肿瘤反应。

在这一转变过程中,抑制性免疫细胞,包括调节性T(Treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs),在肿瘤微环境(TME)和肿瘤的引流淋巴结中变得越来越普遍,甚至出现在外周血中。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。这些免疫抑制细胞数量的增加通常与预后较差相关。此外,TME中细胞毒性淋巴细胞(CTL)和NK细胞的数量和活性降低,从而进一步破坏抗肿瘤反应。

除免疫细胞外,在TME中,细胞因子也参与产生有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。例如,DC来源的细胞因子TGFb上调促进Treg细胞的增殖,Treg细胞将相应下调CTL启动所需DC上的共刺激分子,如CD80和CD86。

白细胞介素-2(IL-2)是CTL活化所必需的,可与Treg细胞结合,使CTL处于饥饿状态。而且,Treg细胞产生的腺苷对效应T细胞具有免疫抑制作用。TAMs分泌的抑制性细胞因子IL-10和TGFb也能够阻断CTL的功能,抑制抗肿瘤细胞因子IL-12的产生。

此外,免疫的检查点受体程序性细胞死亡受体1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)被发现在肿瘤进展中上调。在患有不同恶性肿瘤的住院患者中,在TIL(包括肿瘤特异性T细胞)中检测到高水平的PD-1表达,并且PD-L1在肿瘤细胞和APC中同时上调。PD-L1和PD-1的参与导致T细胞功能障碍和凋亡,肿瘤细胞因此可以避免受到T细胞的破坏。

CTLA-4存在于静息T细胞的细胞内区室中,一旦T细胞受到刺激,它将被转运到细胞表面。它可以通过结合DC和B细胞上的传递分子CD80和CD86来阻断T细胞活化所必需的共刺激信号,从而防止免疫应答过度扩增。

ICB通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等抑制性受体,促使效应T细胞攻击肿瘤。最近研究评价了ICB对乳腺癌患者的疗效。

IMpassion130试验中,靶向PD-L1单抗阿替利珠单抗成功延长了转移性TNBC患者的无进展生存期(PFS)。然而,在KATE2试验中,阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗emtansine(TDM-1)却未能显著改善晚期HER2阳性乳腺癌的PFS。

总之,抑制性免疫细胞、细胞因子、代谢产物和免疫检查点分子共同构成的复杂免疫抑制网络,发挥着促进免疫逃逸、减弱抗肿瘤免疫的作用。

乳腺癌疫苗的接种方法

疫苗接种策略包括优化疫苗方案和接种途径。乳腺癌疫苗可根据接种平台和药物种类分为不同类型。尽管如此,它们都需要使自体免疫系统识别的靶向抗原诱导治疗效果。疫苗的佐剂起着至关重要的作用,因为它们能够增强抗原免疫原性和调节免疫反应。此外,给药途径对DC递送靶向抗原的影响不同。在此简要回顾乳腺癌疫苗类型,并介绍目前应用的佐剂和给药途径。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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