肿瘤免疫精准治疗之——肿瘤细胞内源性PD-L1信号—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-01

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导读:2011年,“精准治疗”这一概念由美国著名基因组学家Maynard V. Olson博士在其参与起草的美国国家智库报告《走向精准医疗》中首次提出。在精准医疗计划中指出,恶性肿瘤的精准医疗是“重中之重”。

免疫治疗之所以成为肿瘤精准治疗的重要支柱是因为免疫检查点抑制剂(ICIs)的问世,细胞程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)作为最具前景的免疫检查点抑制剂之一,能够阻断参与减弱T细胞活化途径的PD-1及其配体PD-L1,并防止或逆转获得性外周对肿瘤抗原的耐受。

近期在Nature Reviews Cancer上发表了一篇名为“Programmed cell death 1 ligand 1 signals in cancer cells”的文章,系统讲述了肿瘤细胞固有PD-1信号和非肿瘤细胞固有PD-L1信号,以及可溶性和囊泡结合PD-L1和PD-L1亚型的PD-L1信号,并且就如何应对这一迅速发展的领域中最迫在眉睫的挑战和机遇提出了建议。



背景

肿瘤细胞表面表达的PD-L1信号传递给免疫细胞PD-1以抑制抗肿瘤免疫,促使开发了使用抗体阻断这些细胞外部相互作用的有效和革命性的免疫疗法。最近发现肿瘤细胞内源性PD-L1信号拓宽了对病理性肿瘤PD-L1信号结局的理解,目前包括控制肿瘤生长和生存途径、干细胞、免疫应答、DNA损伤反应和基因表达调节,许多这样的效应都是PD-1密切相关。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。尽管一些肿瘤患者接受免疫检查点阻断治疗(ICB)后可以获得长期甚至达到完全缓解,但大多数患者仍然无法从治疗中受益,并且目前还缺乏可靠的抗PD-L1或抗PD-1治疗反应生物标记物,这也意味着存在替代和/或其他PD-L1相关免疫发病机制和治疗耐药机制。



一、PD-L1结构与免疫细胞PD-1的接合

PD-L1(也称为CD274和B7-H1)是免疫球蛋白超家族中一种含有290个氨基酸的1型跨膜蛋白,类似于免疫球蛋白轻链(图1a),1999年发现其在心脏、胎盘、肺和骨骼肌组织中均有表达,并调节T细胞增殖和IL-10分泌。通过对抗T细胞受体和CD28共刺激信号,与其主要受体PD-1以反式和顺式结合,从而抑制抗肿瘤PD-1阳性T细胞功能。PD-L1还与另一种已知受体,即免疫共信号分子CD80以顺式和反式相互作用,以防止T细胞的共刺激。

肿瘤细胞外源性PDL-1相关的治疗结果。肿瘤细胞外PDL-1相关的治疗结果已被广泛地综述。简而言之,主要的抗肿瘤机制抗PD-L1或抗PD-1被认为是阻止PD-1阳性T细胞抗肿瘤抑制的细胞表面表达的PD-L1,从而导致T细胞重新恢复,降低T细胞衰竭或死亡,增加T细胞记忆和肿瘤内抗肿瘤免疫细胞浸润,包括慢性感染对肿瘤的影响。

PD-L1不仅仅在细胞表面表达。虽然PD-L1通常被认为是肿瘤细胞或免疫细胞表面表达的,但PD-L1信号不仅在细胞外至免疫细胞这一范围,在许多亚细胞结构中同样存在PD-L1信号 (图1b)。胞质PD-L1可以从核内体循环到细胞表面,但其细胞来源尚不清楚。尽管细胞外PD-L1和细胞内PD-L1信号存在着很大差异,但相同的PD-L1分子可以根据亚细胞位置介导这两种信号。PD-L1在细胞表面的构象,以及可溶性形式或外泌体是免疫球蛋白样的三维结构。尽管线性的Ig-V和Ig-C域可能在很大程度上保持不变,这种构象可能在完全细胞内PD-L1中丢失,我们预测这将影响与潜在的细胞内结合配体的相互作用。

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图1 肿瘤细胞的信号传导



二、细胞外源性与细胞内源性PD-L1信号机制

我们将“细胞外源性”的PD-L1信号定义为由PD-L1表达细胞外的表面PD-L1介导的任何信号,以改变邻近肿瘤或非肿瘤细胞中的信号。相反,我们将肿瘤细胞内的PD-L1信号定义为任何PD-L1驱动的信号,改变细胞内或内部表达肿瘤细胞的生物学。表面PD-L1信号包括免疫细胞PD-1或CD80的结合,但详细的结局却鲜为人知,因为与PD-1和PD-L1相互作用相比,关于CD80与PD-L1功能性结合的报道十分有限。

虽然一些肿瘤细胞表达PD-1或CD80,但尚未报道肿瘤细胞中与PD-L1的顺式相互作用。在黑色素瘤中,肿瘤细胞上的PD-1可以与肿瘤细胞表面的PD-L1相互作用,导致mTORC1激活,细胞增殖和体内肿瘤生长。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。虽然三阴性乳腺癌(TNBC)细胞也可以表达PD-1和PD-L1,但类似的相互作用导致固有的PD-L1信号尚未有报道,尽管PD-L1有助于体外和体内的增殖和生长,这可能在一定程度上因为细胞类型特异性的PD-1 N-糖基化水平的差异影响PD-L1结合(如T细胞所示)或其他PD-L1翻译后修饰影响PD-1结合。

在MDA-MB-231细胞中,核PD-L1可能在G2/M期积累,并与细胞内在的、核PD-L1对姐妹染色单体凝聚/染色体稳定性的控制一致,但尚未进行评估。类似地,临床观察到的PD-L1 3’非翻译区截断导致肿瘤细胞总PD-L1表达量高,主要见于某些白血病、淋巴瘤和胃腺癌,与更快的进展相关,但不影响抗PD-L1的应答。尽管亚细胞特异性PD-L1表达在这些研究中也未被探索,但我们预测这种增强的PD-L1表达可以通过增加细胞内PD-L1信号促进观察到的肿瘤进展。细胞表面和细胞质之间的调节PD-L1分布由CMTM4/CMTM6/TRAPPC4和HIP1R79,分别促进或抑制核内体对表面PD-L1的循环(图2)。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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