EGFR Exon 20ins突变转移性非小细胞肺癌患者靶向治疗进展—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-03

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背景介绍

在全球范围内,肺癌是最常见的恶性肿瘤,发病率与死亡率高居首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占绝大多数(80%),表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是主要的驱动基因之一,其中19 外显子缺失突变(19Del) 及21 外显子L858R 点突变(共占EGFR 突变的85% ~ 90%) 对EGFR抑制剂(TKIs) 的应答率较高。在精准治疗时代,随着检测技术的提升,越来越多EGFR突变类型被识别,包括EGFR Exon 20ins(EGFR ex20ins)突变以及G719X、S768I和L861Q等点突变,EGFR ex20ins突变目前被认为是继19Del、L858R 点突变之后的第三大突变,发病率在EGFR阳性NSCLC患者中占4%~12%,在所有NSCLC患者中大约占2%。大多数EGFR ex20ins突变转移性NSCLC (mNSCLC)患者一线接受含铂化疗,但通常在6个月内发生疾病进展 (PD)。阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼等EGFR TKI无论单药或联合治疗EGFR ex20ins突变mNSCLC患者均疗效有限,患者缓解率约为10%,中位无进展生存期 (mPFS) 为 1-3个月。免疫检查点抑制剂单药或与化疗联合治疗,患者缓解率为 0-25%,mPFS为2-3个月。多西他赛常用作 NSCLC 的二线治疗,在铂类治疗后PD的mNSCLC(未指定突变)患者中缓解率为14%,中位缓解持续时间 (DoR) 为 5.6-6.2个月,mPFS 为3个月[1]。总体而言,EGFR ex20ins突变对传统化疗、1-2代EGFR TKI并不敏感,近年来,针对上述患者开展的靶向治疗取得了重大进展,以下就最新进展进行阐述。

治疗进展



波齐替尼

波齐替尼可以与EGFR和HER2共价结合,并且能够抑制携带EGFR经典突变、T790M突变以及HER2高表达NSCLC细胞株生长。在40例可评估EGFR ex20ins突变患者中,8周未确认的客观缓解率(ORR)为58%(23/40),既往接受过TKI治疗患者的ORR为62%(8/13),最常见的治疗相关不良事件是皮疹和腹泻,60%患者经历了3级毒性,45%需要减量治疗。在此研究基础上,随后开展了一项多中心、Ⅱ期ZENITH20临床研究,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。遗憾的是,该研究结果显示,波齐替尼对EGFR ex20ins突变临床抗肿瘤活性相对有限,在115例中位治疗线数为2的EGFR ex20ins突变患者中,ORR为15%,中位无进展生存期(PFS)为4.2个月,皮肤和胃肠道毒性的发生率很高,65%的患者需要减量治疗。目前,ZENITH20临床试验正在探索新的替代给药策略,如8 mg每日2次,期待后续结果公布[2]。



奥希替尼

奥希替尼是第一个获批的三代EGFR TKI,对del19、L858R、T790M和G719等激活突变均敏感,奥希替尼对于EGFR ex20ins突变NSCLC疗效的研究也在开展中。ECOG-ACRIN EA5162是一项前瞻性、Ⅱ期临床研究,旨在评估奥希替尼160 mg(两倍批准剂量)每日治疗对于经治EGFR ex20ins突变NSCLC的临床疗效。

尽管尚未达到主要研究终点,ECOG-ACRINEA5162初步结果显示,在17例可评估患者中,有3例证实PR,1例未证实缓解,1例完全缓解(CR)。ORR为24%(4/17),中位PFS为9.6个月。与每日80 mg治疗剂量相比,160 mg奥希替尼治疗腹泻(76%)、乏力(67%)和痤疮样皮疹(38%)发生率更高,但未观察到3级胃肠道或皮肤毒性反应。基于上述结果,研究者计划扩大EA51621研究,进一步研究奥希替尼160 mg在更大样本EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的作用[2]。



CLN-081 (TAS6417)

TAS6417是由日本Taiho Pharmaceutical开发的新型EGFR TKI,共价结合于C797残基,选择性抑制EGFR ex20ins突变。目前正在开展Ⅰ/Ⅱa期临床试验,来自前17例EGFRins20患者的早期数据显示,未确认的ORR为35%,疾病控制率为100%[2]。



BDTX-189

BDTX-189是一个不可逆、选择性抑制ERBB非经典突变的TKI,临床前研究显示,BDTX-189对于EGFR和HER2 20ins突变以及胞外结构域突变均有抑制作用,目前正在开展Ⅰ期临床试验[2]。



Amivantamab

Amivantamab是一种EGFR/c-Met双抗,前期研究显示,Amivantamab对于携带不同EGFR突变晚期NSCLC显示出显著抗肿瘤疗效和安全性。在临床I/II期研究中,单药用于含铂化疗及其它系统性疗法经治EGFR Exon 20ins患者,ORR为40%(32/81),中位DoR为11.1个月,中位PFS和OS分别为8.3和22.8个月。86%患者出现皮疹,有4%为3级皮疹,其他常见的治疗相关不良事件是输注相关反应(66%,有3%≥3级,主要是第一次输注)和甲沟炎(42%),但总体治疗相关的3级事件只有16%。目前Amivantamab已获美国FDA批准上市[2-3]。



抗体-TKI联合用药

尽管TKI和EGFR靶向抗体单药治疗相关临床研究在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中广泛开展,二者联合用药仍然是有潜力的。EGFR单抗,一直以来单药治疗EGFR TKI敏感的EGFR突变NSCLC不尽人意,而且对EGFR ex20ins突变疗效也差强人意。目前正在研究的抗体-TKI联合包括西妥昔单抗、necitumumab和Amivantamab与多种第二代和第三代EGFR TKI的联合,期待后续研究结果的公布[2]。



莫博赛替尼(Mobocertinib)

莫博赛替尼是全球首个强效的、口服的、不可逆TKI,特异性靶向读码框内EGFR ex20ins突变 NSCLC,已在美国获批用于治疗接受含铂化疗治疗中或治疗后疾病进展的EGFR ex20ins突变的局部进展或转移性NSCLC患者。正在进行的 1/2期临床试验中,其推荐的2期剂量确定为160mg每日一次。在 1/2 期剂量递增、扩展阶段,28名EGFR ex20ins突变的NSCLC 患者以每日160 mg的剂量接受治疗,截至2020年1月27日,研究者评估的确认客观缓解率 (ORR) 为43%,mDoR为13.9个月,mPFS为7.3个月[1]。

基于以上结果进一步开展了一个延展队列 (EXCLAIM),此处报告 1/2 期剂量递增、扩展阶段及EXCLAIM 延展队列中含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC 患者(PPP 队列)接受莫博赛替尼160 mg每日一次的初步治疗结果。

莫博赛替尼(Mobocertinib)在含铂化疗经治的EGFR Exon 20ins突变转移性非小细胞肺癌患者中的治疗结果和安全性[1]

一项1/2期开放标签非随机临床试验

这项3 部分、开放标签,包含1/2 期非随机临床试验剂量递增、剂量扩展队列(美国 28个研究中心)和一个单臂延展队列(EXCLAIM;亚洲、欧洲和北美共40个研究中心)于 2016年6月至2020年11月(数据截止日期)期间开展。主要分析人群是含铂化疗经治的患者(PPP)队列和 EXCLAIM 队列。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。PPP 队列包括剂量递增队列(n = 6)、剂量扩展队列(n = 22) 和 EXCLAIM队列(n = 86)中含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变mNSCLC患者共计114名,接受莫博赛替尼160 mg,每日一次。EXCLAIM 队列包括 96 名既往接受过治疗的EGFR ex20ins突变mNSCLC 患者(10名患者未经铂类化疗,因此被排除在 PPP 队列之外)(图1)。

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图1 莫博赛替尼在EGFR ex20ins突变mNSCLC患者开展的1/2期研究及EXCLAIM患者队列





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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