胡毅教授:Adagrasib(MRTX849)在KRASG12C突变晚期NSCLC的首次人体Ⅰ/ⅠB期剂量探索证据稳健—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-05

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靶向实体瘤常见突变的KRAS蛋白,一直是癌症研究中最棘手的挑战之一[1]。KRASG12C是一种特定的KRAS亚突变,在非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌(PC)、结直肠癌(CRC)等均有发生[2]。Adagrasib(MRTX849)是全球最早开发的靶向KRASG12C的口服小分子共价抑制剂之一,能不可逆且高选择性的将KRASG12C锁定在非活性状态,且具有较高的口服生物利用度和较好的药代动力学特性。2月15日,该药物的Ⅰ/ⅠB期研究KRYSTAL-1于国际顶级肿瘤学杂志JOURNAL OF CLINICALONCOLOGY首次公布其人体剂量探索的部分结果[3]。【肿瘤资讯】特别邀请解放军总医院胡毅教授对Adagrasib的Ⅰ/ⅠB期剂量探索和初步疗效数据进行解读。

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胡毅
主任医师、教授、博士生导师

解放军总医院肿瘤医学部主任

解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人

呼吸肿瘤及内镜介入科主任

中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人

中央军委保健委员会会诊专家

解放军医学杂志 副主编

中国临床肿瘤学会(CSCO)老年肿瘤防治专业委员会主任委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员

北京医学会肿瘤学分会 副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌专委会常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员

世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

中华医学会肿瘤学分会委员

国家自然科学基金委员会评审专家

JCO中文版肺癌专刊 执行主编

研究目的及设计

本研究的目的:评估Adagrasib的安全性和耐受性,Ⅱ期推荐剂量(RP2D)以及在实体瘤中的初步疗效。

剂量递增阶段设计:采用了两个连续的Ⅰ期设计:该研究从加速滴定(AT)设计开始,当观察到预定的毒性或达到药物目标暴露时,过渡到改进的毒性概率区间设计(mTPI)设计。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。对于任一特定给药方案,最大耐受剂量(MTD)被定义为在第一个治疗周期中30%的患者发生剂量限制毒性(DLT)的剂量。在试验的剂量增加部分中,允许患者在方案规定的范围内增加剂量。

入组患者:纳入≥18岁的组织病理学或细胞病理学确认的不可切除或转移性实体瘤患者,携带KRASG12C突变。有活动性脑转移患者不允许入组。

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图1. 入组患者分布图

Adagrasib RP2D确定为600mg 每天2次(BID)

DLT:KRYSTAL-1研究共计25例患者入组并至少接受一剂Adagrasib(截止日期2021年8月15日),中位随访时间为22.8个月(95%CI,18.7-23.4)。入组的前4例患者采用加速滴定(AT)剂量递增设计接受治疗,并分别分配至4个剂量水平组(150mg、300mg、600mg和1200mg,每日一次QD)。分配至各剂量组和队列的患者人数见图1。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。在前三个剂量水平未观察到DLT。在1200mg QD剂量下,1例患者被确定为符合方案定义的DLT标准(<第1周期剂量强度的80%),原因在于可能由药量负荷引起的(一次服用12粒)给药后呕吐。因此,停止每日一次剂量递增,尝试每日两次给药方案即600mg BID。接着,研究从AT设计转变为mTPI设计。共有23例患者可评价DLT(2例患者因与Adagrasib无关的原因错过了20%的计划剂量)。5位患者(21.7%)经历一项或者多项DLT。

RP2D:在接受600 mg BID的6例可评价患者组成的第一个队列中,1例患者发生DLT。虽然mTPI建议增加剂量,但基于初步药代动力学(PK)结果显示药物浓度水平等于或高于预测的有效水平,主办方和研究人员决定继续评估600 mg BID。加上600mg BID的2个后续队列,18例可评价患者中共有3例发生DLT。最终,选择600mg BID作为RP2D。

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图2.Adagrasib浓度-时间曲线

PK:Adagrasib 600mg空腹单次口服后平均半衰期为23(16.3-27.9)小时,表观分布容积Vz/F为527L。600mg BID多次给药后(第一周期第8天)的平均最小血浆浓度(Cmin)为2693ng/mL,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。超过了临床前最不敏感的异种移植模型中最大抗肿瘤疗效所需要的平均靶向浓度(1544ng/mL)。在第一周期第8天后,未观察到Adagrasib的额外蓄积。

Adagrasib在不同的KRASG12C突变的晚期实体瘤中观察到抗肿瘤活性

NSCLC:16例KRASG12C突变型NSCLC患者接受了RP2D给药,15例患者可评价缓解。中位随访19.6个月后,确认的总缓解率(ORR)为53.3%(95%CI,26.6-78.7),中位持续缓解时间(DOR)为16.4个月(95%CI,3.1-无法估计;范围:2.8-16.9个月)。在接受治疗超过10个月的患者中,2例缓解发生在后续周期。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。数据截止时,4例患者的缓解持续存在,持续时间分别为16.9、12.6、5.4和2.8个月。中位无进展生存期(PFS)为11.1个月(95%CI,2.6至不可估计;范围:0-22.4个月)。6个月和12个月PFS的Kaplan-Meier估计值分别为64.3%(95%CI,34.3-83.3)和50.0%(95%CI,22.9-72.2)。中位总生存期OS未达到(95%CI:3.1-无法估计,范围:2.1-23.41个月)。这些患者在6个月和12个月时的OS率分别为73.3%(95%CI,43.6-89.1)和66.7%(95%CI,37.5-84.6)。截至2021年8月15日,16例患者中有9例患者仍然健在,包括5例仍在接受治疗的患者。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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