【3123】JCO:广泛期小细胞肺癌的一、二线治疗应如何选择?—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-10

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小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是神经内分泌肿瘤,约占所有肺癌的15%。SCLC主要发生于吸烟者。临床上,SCLC与大部分类型的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)相区别的特点为倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移。对于大细胞神经内分泌癌(一种罕见肺癌)与肺外小细胞癌,通常采用与治疗SCLC一样的化疗方案。SCLC通常表现为播散性疾病,治疗策略重点在于全身性治疗。SCLC对化疗和放疗都高度敏感,不过即使给予治疗,通常也会在数月内复发。

而广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)治疗极具挑战性,随着免疫治疗的兴起,抗PD-L1抗体联合化疗成为目前ES-SCLC的标准一线治疗方案。尽管上述治疗方式可以显著改善ES-SCLC患者的总生存期(OS),几乎所有患者会在短期内出现疾病进展。复发SCLC患者通常显示出明显的治疗耐药性,这也强调了在复发阶段开发更有效治疗方法的必要性。值得注意的是,SCLC分子生物学方面的进展可能会为SCLC患者的分子治疗策略带来可能性。本篇文章回顾了ES-SCLC现阶段的标准治疗推荐,以及最近在一线、复发阶段和新治疗策略方面取得的进展,敬请期待。

1. 背景

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的10%-15%,与吸烟密切相关,以恶性程度高著称,极易发生局部复发和远处转移,超过三分之二患者初诊时分期为广泛期(ES-SCLC)。就治疗而言,含铂化疗近几十年来一直是ES-SCLC的标准治疗方案。SCLC对化疗相对敏感,但反应并不持久,在复发SCLC中通常可以观察到显著治疗耐药性。总体而言,SCLC的中位总生存期(OS)不足14个月,2年生存率不足7%。随着免疫治疗的兴起,以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂联合化疗相比于单纯化疗显示出显著无疾病进展期(PFS)和OS获益,并且获批ES-SCLC一线治疗适应症。本篇综述详细回顾了在一线和复发SCLC治疗方面取得的最新进展。

2. 初治ES-SCLC一线治疗

含铂化疗是ES-SCLC的基石性一线治疗策略,而铂类药物联合托泊苷化疗是临床应用最广泛的一线治疗方案。尽管在日本的一项随机III期临床试验中,顺铂联合伊立替康显示出优于顺铂联合依托泊苷的临床疗效, 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。但这种优势在随后的两项非亚洲研究中并未得到证实。在一项大型荟萃分析中显示,以顺铂或卡铂为基础的联合治疗方案在疗效方面相同。尽管大多数患者对化疗相对敏感,超过50%患者在6个月内会发生疾病进展。



2.1 一线化疗联合免疫治疗

在经历20多年没有临床进展的情况下,IMpower133和Caspian临床研究表明,含铂化疗联合PD-L1抑制剂可以给ES-SCLC患者带来显著OS获益(表1;图1)。在IMpower133研究中,403例患者被随机分配接受4周期阿替利珠单抗联合卡铂+依托泊苷化疗,后续接受阿替利珠单抗维持治疗;或4周期安慰剂联合卡铂+依托泊苷化疗。两组患者的预防性脑照射(PCI)情况由研究者自行决定。研究结果显示,接受阿替利珠单抗治疗组患者的中位OS提升2个月(HR= 0.70;95% CI 0.54-0.91;P= 0.007),PFS显著延长(HR= 0.77;95% CI 0.62-0.96;P= 0.02)。两组患者在客观缓解率(ORR)、完全缓解率和中位缓解持续时间方面相似。值得注意的是,在近2年的中位随访中,阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷化疗显示出持续OS获益,阿替利珠单抗和安慰剂组分别有22%和14%患者在24个月时存活(表1)。

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图1 初治和复发ES-SCLC治疗策略汇总

表1 ES-SCLC化疗联合免疫治疗相关III期临床试验汇总

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CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验,该临床试验将入组患者分为三组:度伐利尤单抗联合标准化疗(依托泊苷+顺铂或卡铂)、度伐利尤单抗+tremelimumab(抗CTLA-4抗体)+化疗组以及单纯化疗作为对照组。在实验组中,患者接受最多4周期化疗,在对照组中,患者最多接受6周期化疗,同时根据情况选择PCI。结果显示,相比于依托泊苷联合铂类药物化疗,依托泊苷+铂类药物化疗联合度伐利尤单抗可以显著延长患者OS (HR= 0.73; 95% CI, 0.59-0.91; P= 0.0047)。

度伐利尤单抗联合治疗组和单纯化疗组患者在12个月时的PFS率分别为18%和5%,客观缓解率ORR分别为68%和58%。与IMpower133的长期结果一致,经过超过2年的中位随访后,铂类药物+依托泊苷化疗联合度伐利尤单抗显示出持久获益,在24个月时的OS率为22.2%,而这一数字在单纯化疗组中为14.4%。此外,铂类药物+依托泊苷化疗联合度伐利尤单抗组患者在12个月时无疾病进展患者的比例(17.9%)高于单纯化疗组(5.3%;表1)。抗CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和tremelimumab联合依托泊苷+铂类药物化疗并未显示出OS改善。

KEYNOTE-604临床研究评估了帕博利珠单抗联合依托泊苷+铂类药物化疗的有效性和安全性。帕博利珠单抗联合治疗显著延长患者PFS,获益程度与IMpower133和CASPIAN研究结果相当。尽管OS在数值上也得到持续改善,但并未达到统计设计中建立的显著性阈值终点(表1)。在毒性方面,化疗基础上联合免疫检查点抑制剂治疗并未导致不良事件(AEs)发生率增加。在所有III期试验中,约20%-40%患者发生免疫相关AEs,并且没有预期外毒性反应发生。



2.2 化疗联合免疫治疗长期生存的预测性生物标志物

就分子生物标志物而言,程序性死亡配体1(PD-L1)表达和肿瘤突变负荷(TMB)是研究最多的候选预测因子。通过免疫组化评估的PD-L1表达并不能预测一线化疗联合免疫治疗的疗效。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。值得注意的是,PD-L1在SCLC中表达水平相对较低,并且主要局限于免疫细胞。免疫细胞PD-L1评分在肺癌中重复性较差,进一步限制了PD-L1作为SCLC生物标志物的适用性。相比之下,在一项治疗复发性SCLC的单臂I/II期临床试验中观察到高组织TMB与PD-1±CTLA-4抑制剂反应之间的关联,但这些结果并未在一线化疗联合免疫治疗中得以验证。

RNA表达分析正在发展成为一种很有前途的个性化治疗工具。转录谱分析显示,SCLC存在由ASCL1、NEUROD1和POU2F3至少三个主转录调控因子调控的四种主要亚型。近期,三阴性亚型SCLC(SCLC-I)被识别,约占ES-SCLC的18%。IMpower133试验对SCLC分型结果分析表明,SCLC-I亚型从依托泊苷+铂类药物化疗联合免疫治疗中获益更多。尽管在所有四种亚型中都观察到化疗联合免疫治疗的获益,但在SCLC-I亚型中,OS获益程度更高(18.2个月 vs 10.4个月;HR= 0.57;95% CI,0.28-1.15)。此外,在接受化疗联合免疫治疗的患者中,SCLC-I亚型的OS高于所有其他亚型(HR= 0.56;95% CI,0.32-0.99)。上述结果主要是基于计划外的回顾性分析,有待于后续进一步研究验证其临床疗效。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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