奥希替尼耐药后别慌!这个方法可力挽狂澜—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-11

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作为一款划时代的三代EGFR TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂),奥希替尼给无数的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了长生存的福音。目前,国内外指南均已将奥希替尼作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的小分子靶向药。


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图片来源:CSCO指南非小细胞肺癌2021版


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图片来源:NCCN指南中文版2021.v1


但是,狡诈的癌细胞似乎都有一种耐药的魔咒。那奥希替尼耐药后,患者又该何去何从?尤其是出现脑转后,这些患者还有什么治疗方案可以选择?是化疗,放疗,免疫治疗还是更换靶向药?


这些问题,依旧横亘在无数患者和医生面前。


耐药魔咒从何而来?又如何破除?


在破除奥希替尼的耐药魔咒前,我们先来认识一下,奥希替尼耐药都有哪些“咒语”,也就是有哪些耐药机制。


俗话说得好,“要想富先修路”,癌细胞也是如此。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。癌细胞为了实现无限增殖的“梦想”,那必须要有多条高速公路为其开启快速增殖的通道,而这条高速公路,就是基因突变,靶向药就类似于一块从天而降的大石头,堵住了这条高速公路。


奈何癌细胞“不服气”,靶向药堵了它的路,它还会继续自寻出路,这些新的路,就是它靶向药耐药后的基因突变。


目前的研究中,已知的三代EGFR抑制剂,其耐药机制主要分为以下三大类[1]:


咒语一:在靶耐药机制

顾名思义,这是EGFR基因在T790M后发生了再次突变,比如C797S突变。这种突变会引起 EGFR激酶区结构改变,从而影响它与靶向药的结合,最终导致耐药。这种突变也称为EGFR依赖性耐药。


这种基因突变就类似于,癌细胞在其原本的高速公路旁边新修了一条小路,原本的靶向药堵不了这条新路,因此癌细胞又开始了无限增殖。


咒语二:靶外耐药机制

这种机制分为下游信号通路异常(如KRAS、BRAF V600E突变),或旁路激活(如MET、HER2、HER3、RET、ROS1 等基因突变)。这种情况类似于,癌细胞眼看原本的高速公路被堵无望,就另修了一条大型高速公路,于是原本的靶向药也就耐药了。


咒语三:其他机制

包括小细胞转化,上皮-间充质转化(EMT)等。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。这种情况更狠,原本的癌细胞不修新路了,而是让自己直接突变成为一种其他类型的癌细胞。当然,这种情况一般比较少见,在EGFR抑制剂耐药的患者中,约4%会转变为小细胞肺癌。


值得注意的是,奥希替尼一线和后线用药,其耐药的机制不完全相同:


当一线应用时,其突变主要有

  • C797S等突变,发生率约为10%;

  • MET扩增,发生率为7%~15%。


当二线应用时,其突变主要有

  • C797S等突变,发生率为10%~25%;

  • MET扩增,发生率为5%~50%。


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图片来源:参考文献[1],奥希替尼一线(左)和后线(右)应用时,各种耐药机制的比例


1+1有奇效,破除魔咒又入脑


当我们了解了这些耐药的魔咒后,我们就可以根据这些魔咒,来一一寻找破除魔咒的方法。目前,已经有许多临床研究证明[2],联合新的靶向药物、化疗、免疫联合方案等,对于奥希替尼耐药后,都具有一定的疗效。


其中,一种新兴的治疗方案被寄予厚望,在近年来的临床试验中,该治疗方案也取得了不错的疗效。这就是EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib治疗方案[3]。


Amivantamab(JNJ-61186372)是一种双特异性抗体,它能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化,以及下游信号的激活,从而抑制癌细胞的生长。


Lazertinib和奥希替尼一样,也是一种三代EGFR TKI。在2020年3月11日,获FDA(美国食品药品监督管理局)突破性疗法认定;2021年1月18日,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。韩国食品药品管理局(MFDS)批准Lazertinib用于既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。不过,Lazertinib目前暂未在中国上市。


  • 临床前研究表明,在与奥希替尼同样的剂量下,Lazertinib具有更好的“入脑”效果,具有更强的血脑屏障渗透作用,从而有望能更好地抑制颅内肿瘤生长及延长癌症患者生存期[4]。


  • 在一项1/2期临床研究(LASER201)中,Lazertinib在既往接受EGFR TKI治疗的晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中,具有良好的临床疗效和可控的安全性[5]。


  • 在另一项1/2期临床研究中,Lazertinib用于治疗EGFR T790M阳性晚期的非小细胞肺癌患者,同样表现出了良好的抗肿瘤效果和可控的安全性,尤其对脑转移,效果更佳[6]。


在去年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,CHRYSALIS等研究发布了关于Amivantamab联合Lazertinib治疗治疗奥希替尼耐药患者的新数据[7]:


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图片来源:ESMO


上图数据表明,联合方案的使用,其疗效优于单药。并且Amivantamab单药使用或联合方案使用,都显示出了良好的颅内保护作用,说明这两款新药的1+1结合,对于奥希替尼耐药甚至出现脑转的患者,能起到力挽狂澜的效果。




本文转自肺癌康复圈(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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