【JCO】结合真实病例,探讨高危HR阳性乳腺癌辅助治疗阶段CDK4/6抑制剂的适用人群—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-12

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HR+/HER2-乳腺癌大约占乳腺癌的60%左右,相对于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌,激素受体阳性乳腺癌的肿瘤侵袭性更低,并且在术后放化疗后,能够接受更为安全且有效的内分泌治疗。临床研究发现,HR+早期乳腺癌术后接受5年他莫昔芬,治疗期间可降低50%的复发风险,而如果选择更为高效的芳香化酶抑制剂,在治疗期间还能额外降低三分之一的复发风险。然而,部分HR+/HER2-乳腺癌仍处于较高的复发风险中,尤其是腋窝淋巴结转移的这部分患者。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗,目前已经在HR+/HER2-晚期乳腺癌获得了突破,而在HR+/HER2-早期乳腺癌中CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为辅助治疗策略尚有争议。Journal of clinical oncology杂志最新发表的“CDK4/6抑制剂改善高危的激素受体阳性早期乳腺癌的结局”一文中,通过结合病例和临床研究相关文献,总结作者的管理经验和方法,帮助临床医生更好地理解关键研究结果,应用到自己的临床实践中。

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病例介绍



病例1

54岁绝经后女性筛查性乳腺x射线摄影发现异常。乳腺x线检查:乳腺不均匀致密,结构扭曲,右乳外上段可疑钙化。超声显示不规则低回声肿块,大小29*31 mm,至少有3个异常腋窝淋巴结。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。超声引导下肿块活检提示浸润性导管癌,2级,雌激素受体(ER)95%,孕激素受体(PR)40%,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性,Ki-67 26%,腋窝淋巴结活检转移癌阴性。

患者接受了双侧乳房切除术和右侧前哨淋巴结活检,随后进行了腋窝淋巴结(LN)清扫:解剖病理学分期IIB、pT2(35 mm)和N1(2个LN阳性)。转移性疾病的全身分期为阴性。术后患者完成了多柔比星和环磷酰胺辅助治疗,随后接受紫杉醇治疗。



病例2

女,55岁,绝经后,因右侧触及乳腺肿块就诊。影像学显示右乳有一个4 cm的肿块,有几个可疑的腋窝淋巴结。活检提示浸润性导管癌,2级,ER 90%,PR 80%,HER2阴性,Ki-67 15%,LN活检为转移癌阳性。

患者接受了术前化疗,方案为阿霉素-环磷酰胺,序贯紫杉醇(AC-T)。治疗后成像显示乳腺肿块和腋窝淋巴结的缓解不明显。随后,患者接受了右侧乳房切除术和腋窝LN清扫,证实ypT2(3.5 cm)、N2(5个阳性淋巴结)残留病变、ER阳性、PR阳性、HER2阴性和Ki-67 5%。

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图1. ER和Ki-67在2例患者中的表达:(A)患者1:肿瘤呈低ER伴Ki-67高表达,(B)患者2:肿瘤呈高ER伴Ki-67低表达。

在高危、淋巴结阳性激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的内分泌治疗(ET)基础上加用CDK 4/6抑制剂的作用

高危HR阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的挑战:淋巴结阳性、HR阳性早期乳腺癌患者复发风险高,尽管在前5年最高,但几乎无限期持续存在。基于Monarch E研究结果,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可改善高危HR阳性早期乳腺癌患者5年侵袭性无病生存率(IDFS)为82.5%,而对照组结果显示尽管患者接受了标准ET,但早期复发的风险仍较高。在3年IDFS率中, Monarch E研究对照组为83%,PALLAS研究对照组为88.5%,Penelope B研究对照组为78%。因此,即使使用最佳ET和化疗,这2例病例中描述的患者也存在显著的疾病复发风险。

鉴于这种高复发风险,确定新的治疗方法以改善这些患者的结局至关重要,但HR阳性乳腺癌的异质性使这一探索变得复杂,至少包括两种不同的管腔亚型。Luminal A型通常为低级别,ER和PR均强表达,HER2阴性,Ki-67低,而Luminal B型为高级别,ER和PR表达较低,Ki-67高表达(图1)。尽管两种luminal亚型在诊断后的5年内均存在复发,但luminal B型的复发率相当高。一方面,如病例2所示,Lunimal型乳腺癌,尤其是Luminal A型,往往对化疗相对耐药。另一方面,病理完全缓解是luminal B型癌症患者预后的预后因素,但Luminal B型乳腺癌术前化疗的病理学完全缓解率较低,仅有四分之一或更低的比例可以达到pCR。鉴于CDK4/6抑制剂在HR阳性转移性乳腺癌患者中观察到治疗结局的显著改善,显然有必要在早期HR阳性乳腺癌患者中对这些药物进行评价。

CDK4/6抑制剂在HR阳性早期乳腺癌辅助治疗阶段的研究

然而,现有公布的三个辅助CDK4/6抑制剂的研究,却显示了不同的结果。Monarch E研究的结果使得FDA最近批准了阿贝西利辅助治疗Ki-67≥20%、淋巴结阳性的高危早期HR阳性乳腺癌患者。在目前已报告的3项研究中,分别评价了辅助治疗阶段使用阿贝西利和哌柏西利的疗效和安全性。Monarch E研究评价了在高危HR阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗中阿贝西利联合内分泌治疗的效果。在该随机、开放标签、双队列、全球多中心III期临床研究中共入组了5637例患者。其中队列1(根据临床病理风险因素划分)招募了≥4个阳性腋窝淋巴结(ALN),或1-3个阳性ALN且组织分级为3级或肿瘤≥5cm的患者;队列2(根据Ki-67指数)招募了具有1-3个阳性ALN和高Ki-67指数(≥20%)的患者。患者随机接受(1:1)为期两年的阿贝西利(150mg,每天两次)联合医生选择的标准内分泌治疗或单独接受标准内分泌治疗。几乎所有患者既往均接受过化疗,约37%的患者在术前接受过化疗。在15.5个月的初始随访和19个月时,阿贝西利联合组可使2年IDFS改善3.5%和3%。在最近报告的27个月随访中,意向治疗(ITT)人群使用阿贝西利的绝对获益增加至5.4%,无远处复发生存期(DRFS)改善了4.2%,未观察到仍不成熟的总生存期(OS)存在差异。


表1. MonarchE研究中,基于队列和Ki-67表达的结果

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另外两项辅助治疗试验评价了哌柏西利联合内分泌治疗用于高危、HR阳性早期乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。PALLAS研究中,纳入了II期或III期的HR+/HER2-早期乳腺癌患者。在351例IDFS事件后的计划分析中,超过了IDFS的无效界值。在中位随访23.7个月时,两组的3年IDFS均为88%(HR =0.93,P =0.51),哌柏西利联合组的DRFS为89%,内分泌治疗组为91%(HR=1.00,P =0.9997)。 Penelope B研究使用术前化疗后的临床分期、病理分期、ER和分级评分评价了哌柏西利联合内分泌治疗在有残留病灶的HR阳性乳腺癌患者中的应用。为了符合条件,患者必须在术前化疗后临床分期、病理分期、ER和分级评分至少为3或病理累及淋巴结评分为2,研究选择了复发风险极高的这部分HR阳性早期乳腺癌患者。在中位随访43个月时,哌柏西利组和安慰剂组患者的4年IDFS无显著差异,分别为73%和72%(HR =0.93,P = 0.525),但在第2年和第3年时存在有利于哌柏西利的差异。哌柏西利组和安慰剂组患者的4年OS分别为90%和87%(HR =0.87,P =0.42)。

Ki-67 在HR阳性乳腺癌的价值和意义

HR阳性乳腺癌中的Ki-67是乳腺癌预后和治疗反应的重要决定因素。Ki-67是一种在G1、S和G2以及细胞周期有丝分裂期表达的核抗原,已被广泛研究,可用作细胞增殖的病理学测量指标。在HR阳性乳腺癌中,Ki-67表达具有预后意义,已被证明可预测化疗和激素治疗的获益。此外,Ki-67可用于将HR阳性的luminal亚型乳腺癌的分型,包括低Ki-67表达的luminal A型和高Ki-67表达的luminal B型。有趣的是,在21基因复发风险评分测定的16个癌症相关基因中,有5个代表增殖相关基因,包括Ki-67等。然而,评估和解释Ki-67在HR阳性乳腺癌中的表达仍有许多挑战相包括观察者和实验室之间的评估误差、检测抗体的差异、分析前处理的不一致和高表达/低表达的最佳临界值。

为此,2019年国际乳腺癌Ki-67工作组更新了他们对乳腺癌Ki-67评估的建议。该小组就分析前处理条件的重要性以及帮助维持分析有效性的质量保证和质量控制计划的必要性提出了共识建议。此外,该小组提出了一种标准化的视觉评分方法。随着这些新共识建议的实施,该小组接受Ki-67作为乳腺癌的预后标志物,特别是对于HR阳性、HER2阴性的乳腺癌。重要的是,共识意见认为Ki-67≤5%或≥30%是可用于评估预后的适当临界点。

辅助性CDKi试验中Ki-67评估

在Monarch E研究中,使用Agilent Technologies开发的Ki-67免疫组织化学测定法,在所有未治疗乳腺原发性肿瘤标本中集中测定Ki-67。Ki-67≥20%的临界值用于定义Ki-67高表达。在ITT人群中,44%的患者为Ki-67高表达。在队列1中,37%(n = 2,003)的肿瘤Ki-67为20%,30%(n =1,914)的肿瘤Ki-67为20%,23%(n =1,203)的数据缺失/不可用;队列2的患者(n =495)要求Ki-67高表达,因此肿瘤表达Ki-67 ≥20%的患者总数为2,498。在Ki-67低表达患者中相较于Ki-67高表达患者有更多的淋巴结阳性特征(55% vs 45%)。在19个月随访时,与总体ITT组相比,ITT人群中Ki-67≥ 20%的肿瘤患者从阿贝西利中表现出更大的绝对获益,与对照组相比,绝对获益为4.5%。在队列1中,在Ki-67高表达的患者中,在ET辅助治疗基础上加用阿贝西利的绝对获益为5.2%,而在低表达的癌症中,获益为2.7%。

同时,ITT人群的Ki-67高表达患者中,27个月随访后,与对照组相比,阿贝西利组的患者IDFS改善了6%,DRFS改善了4%(表1)。同样,组织病理学分级3级患者从阿贝西利联合方案中获益更显著(HR=0.72),而组织病理学分级1级的患者未显著获益(HR=0.94),尽管低级别组的患者数量较少。随访3年时,在队列1的高Ki-67组中,与对照组相比,阿贝西利组的IDFS改善了7%,DRFS改善了5%(表1)。OS事件尚不成熟,趋势图显示阿贝西利组与对照组相比的非显著性差异为1.3%。在队列1的低Ki-67组中,与对照组相比,阿贝西利的IDFS改善了3%,DRFS改善了4%(表1)。低Ki-67组的OS尚未见报道。基于这些不成熟的OS结果,美国食品药品监督管理局(FDA)未批准阿贝西利联合内分泌辅助治疗临床病理高风险、生物学低风险的患者。

在Penelope B研究中,对化疗后手术标本的Ki-67进行评估,并使用15%的临界值。不出所料,大多数癌症Ki-67表达为≤15%,两组均为74.5%(n = 931),而仅有24%的患者Ki-67表达为>2 15%(n = 319)。在Ki-67表达的基础上,两组患者的IDFS没有差异,Ki-67≤15%的风险比为0.87,>15%的风险比为1.0,交互作用的检验没有显著性。因此,根据肿瘤分级的基础上Ki-67未被纳入PALLAS研究中评估,因为两组间无差异。

两例案例的治疗建议

考虑到病例1有淋巴结阳性且Ki-67≥20%,因此符合FDA的治疗标准,即除接受内分泌治疗外,还需要接受阿贝西利的辅助治疗2年。同时,建议患者在乳房切除术及放疗后无限期使用芳香化酶抑制剂。

考虑到病例2虽然具有相似的高风险,但鉴于治疗前后Ki-67表达<20%,在FDA批准的基础上,不符合在ET基础上加用阿贝西利的条件。关于阿贝西利辅助治疗在该患者中的使用存在相当多的讨论,但如Royce等阐述的患者复发风险和该患者的获益,因此广泛讨论显然是必要的。综合来看,FDA决定将阿贝西利辅助治疗的使用限制在Ki-67高表达的HR阳性早期乳腺癌患者是有争议的,原因包括:

首先,如上所述,Ki-67的检测在各个试验中是显著不一致的,组织如何处理和固定,观察者间和观察者内的差异等等。此外,确定Ki-67高表达的最佳临界值尚未确定,范围从5%~30%均有。上文讨论的Monarch E研究和Penelope B研究中使用的不同临界值很好地说明了这一点。在Monarch E研究中,使用特异性免疫组织化学方法集中评估未处理乳腺标本的Ki-67表达。FDA确实批准该Ki-67 IHC MIB-1 pharmDx(Dako Omnis)检测作为伴随诊断,用于确定阿贝西利辅助治疗的合格性,临界值为20%。然而,在标准化Ki-67检测方面仍然存在几个问题,许多机构此时并没有在所有HR阳性的早期乳腺癌中常规检测Ki-67。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。一开始,由于病理学与ER和HER2有关,如果预期结果要准确、可靠和可重复,需要优先考虑Ki-67检测的分析前和分析后因素的标准化。如果希望对临床决策实施可靠的Ki-67阈值,特别是当数值接近临床临界点时,今天存在的观察者间和实验室间的误差将需要改善。这不仅需要使用标准化的伴随诊断试验,还需要对病理学家进行具体培训,以帮助标准化解释和报告。这些挑战需要时间来解决,最初使用Ki-67的集中实验室检测可能是谨慎的。与ER和HER2检测一样,病理学实验室有机会进行必要的变更,以帮助增加Ki-67作为生物标志物的可靠性,但就目前而言,尚不清楚当地检测是否足够准确,以指导治疗决策。根据Monarch E研究,治疗前标本应该评估Ki-67的表达,而不是化疗后标本,因为这些可能富集了Ki-67较低表达的细胞,如Penelope B研究。

第二,阿贝西利辅助治疗的获益并不局限于Ki-67高表达的肿瘤患者。尽管队列1的Ki-67高表达组中阿贝西利的绝对获益大于低表达组,但就IDFS和DRFS而言,两组均从加用阿贝西利中显著获益,且风险率相似。在队列1的Ki-67低表达组中,阿贝西利的IDFS和DRFS的绝对获益与我们历史上这种情况下观察到的新药的获益非常一致。阿那曲唑获批是基于阿那曲唑vs 他莫昔芬的2%的3年DFS获益,来曲唑是基于来曲唑 vs他莫昔芬的3%的5年DFS获益。尽管Monarch E使用了略有不同的终点,但在Ki-67低表达组内分泌治疗基础上加用阿贝西利的获益>芳香化酶抑制剂 vs 他莫昔芬的获益。诚然,阿贝西利的潜在毒性远大于芳香化酶抑制剂。然而,考虑到高危、淋巴结阳性、HR阳性疾病患者的复发风险显著,患者应该有机会通过共同决策决定是否愿意承担该风险。

第三,FDA在适用人群的决定中权衡了不成熟的OS数据。相较于队列1中Ki-67高表达的患者1.3%的获益,ITT人群的OS无显著差异。尽管ITT人群的OS无显著差异,但FDA认为由于风险比>1,因此在Ki-67低表达的患者中生存可能存在不利影响。然而,考虑到Ki-67低表达的HR阳性乳腺癌的生物学特性,如此短的随访极不可能看到任何显著性的OS差异,这可能需要数年才能实现。正如,ATAC研究和BIG-1-98研究在早期均未显示任何OS差异,而在BIG-1-98研究中5年后观察到OS差异,并且随时间增加,但ATAC迄今为止仍未显示OS差异。

最后,CDK4/6抑制剂应用于HR阳性晚期乳腺癌的数据表明,无论患者对内分泌治疗的敏感性如何,在内分泌治疗中添加CDK4/6抑制剂均有明显获益。事实上,3项MONALEESA研究证明,在一线内分泌敏感环境中,OS显著改善。因此,没有理由认为CDK4/6抑制剂在辅助治疗中对Ki-67低表达的luminal A型乳腺癌无效,尽管公认需要更长时间的随访来证实这一点。显然,MonarchE研究在<3年的随访中,由于时间较短可能无法维持这种早期利益,如Penelope B研究。

结论

总之,尽管病例2未符合FDA所批准的使用阿贝西利的要求,但根据Monarch E的研究结果,这2例病例均符合阿贝西利辅助治疗的要求。同时,阿贝西利的毒性通常是可管理的,迄今为止尚未发现严重的长期问题。因此,对于符合Monarch E研究标准的任何淋巴结阳性、HR阳性乳腺癌患者,均可以与患者进行是否接受阿贝西利辅助治疗的讨论。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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