邸立军教授:节拍化疗的前世今生—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-19

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节拍化疗指以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点,通过持续应用低毒性剂量的药物而抑制肿瘤血管生成的一种化疗模式。与传统的最大耐受剂量化疗不同,节拍化疗的特征是低剂量、持续应用和短间歇期。节拍化疗是初始系统治疗或维持治疗的潜在选择,多个临床研究证明其在肿瘤治疗中的价值,基于此,【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院邸立军教授,围绕其发展起源、作用机制、以及长春瑞滨的节拍给药进行系统阐述。

专家简介

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邸立军 教授
主任医师

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会候任主任委员
北京乳腺病防治学会内科分会候任主任委员
北京慢病乳腺癌整合防治全国专家委员会名誉主任委员


点击观看邸立军教授完整讲课视频

为何要进行节拍化疗

      原发肿瘤中的癌细胞被一个复杂的微环境包围,包含许多细胞:包括血液和淋巴循环的内皮细胞、基质成纤维细胞和各种骨髓来源细胞(bmdcs);肿瘤微环境能够抑制潜在的转移细胞的恶性程度。传统化疗过程中癌细胞的再生,是治疗失败的一个重要原因。动物试验显示,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。化疗紫杉醇治疗的动物血浆诱导肿瘤细胞的血管生成、迁移和侵袭以及宿主细胞定植,短期快速化疗加速了肿瘤转移的生长;接受FOLFOX化疗的小鼠或结肠癌患者的结肠癌细胞浸润和迁移增加。然而,节拍化疗,即通过相同药物的低剂量节律(LDM)治疗,可以减轻宿主对最大耐受剂量(MTD)抗肿瘤治疗的系统反应,甚至能够消除。

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节拍化疗的发展起源及机制

      2000年,在化疗药物的抗血管生成作用基础上,Klement G等人首次证实长春碱和VEGF受体-2抗体连续低剂量治疗可诱导肿瘤持续消退,且无明显毒性。之后,节拍化疗的概念被正式提出。

      目前研究认为节拍化疗的抗肿瘤机制主要包括三重作用机理:

  • 对于肿瘤血管:抗血管生成是节拍化疗最初关注的药学原理,节拍化疗可以通过直接和间接作用抑制血管生成。同时,持续给药的节拍化疗具有更好的抗血管生成作用且不增加毒副反应风险。以长春瑞滨为例,既往基础研究显示,相比传统化疗,长春瑞滨节拍治疗可以显著下调促血管生成基因的表达,并上调抗血管生成基因的表达。并且,Mavroeidis L等人的研究显示,长春瑞滨在24小时和72小时的抑制作用呈剂量效应模式,重复给药保证药物浓度维持在10nM的低剂量水平相比于24小时1uM的高浓度,72小时的抗增殖作用更优。因此,该研究证实了长春瑞滨节拍化疗的血药浓度能够有效抑制血管内皮细胞增殖。

  • 对于免疫系统:化疗药物可通过刺激免疫系统对抗癌症,包括直接激活CD4+、CD8+或γδT细胞,产生白细胞介素2(IL2)、干扰素-γ和IL17;促进树突状细胞(DC)的成熟或激活;抑制或耗尽免疫抑制髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T(Treg)细胞。但是,不同节拍给药剂量和给药模式,对肿瘤免疫活性影响不同,节拍给药也需要给到足够大剂量方可激活抗肿瘤免疫活性。

  • 对于肿瘤细胞:体外试验表明,节拍治疗或节拍治疗联合抗血管可以有效减少肿瘤干细胞。

长春瑞滨节拍给药的药代动力学和剂量确定

      Briasoulis E等人开展的IA期研究中的药代动力学数据显示,长春瑞滨浓度与剂量成比例,无论患者体表面积如何,差异主要取决于固定剂量;抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。考虑抗肿瘤活性、缓解持续时间,可忽略不计的毒性,每周给药3次是口服长春瑞滨节拍化疗的最佳方案;长春瑞滨节拍给药后第14天达到稳态血药浓度,并且血药浓度在评估的5个月中保持稳定,范围是0.5~1.5ng/ mL。此后,长春瑞滨节拍给药的IB期研究表明,该用药方案下稳态VRL 浓度不随时间延长而蓄积,稳态浓度仅随着剂量成比例增加。

      长春瑞滨单药节拍疗法的最佳给药剂量,主要通过了以下3个I期剂量探索研究:

  • IA期研究,纳入62例晚期难治性肿瘤患者,给药方案:逐步增加剂量,剂量范围40-70mg,每周三次,持续治疗。

  • IA期研究,纳入19例晚期难治性肿瘤患者,给药方案:逐步增加剂量,剂量范围20-50mg,每周三次,持续治疗。

  • IB期研究,纳入73例晚期难治性肿瘤,治疗方案:剂量范围30、40或50mg,每周三次,持续治疗。

      综合上述研究的剂量探索,最终得出结论:长春瑞滨单药节拍治疗的合理剂量是30/40/50mg, 每周3次。

小结

      MTD抗肿瘤治疗可出现宿主反应,因此能促进肿瘤细胞再生长和转移,通过相同药物低剂量给药模式可使该反应降至最低甚至清除;节拍化疗有多重作用机制,肿瘤、内皮细胞和免疫细胞均为靶点;化疗药物对免疫细胞循环微环境的作用非常复杂,与给药剂量和持续时间相关的差异细微但显著;经过剂量探索,长春瑞滨节拍化疗的合理剂量是30/40/50mg,每周3次。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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