石远凯教授:迭代升级,国产新型ALK抑制剂伊鲁阿克(lruplinalkib)光芒闪耀—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-19

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的病理组织类型,约占肺癌患者的80%~85%。随着靶向治疗的发展,NSCLC患者的生存得到了显著提高。其中,间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)融合基因是NSCLC治疗的重要靶点,在NSCLC的发生率为3%~7%。由于这个靶点对靶向治疗敏感性高,生存时间长,ALK融合基因被称为肺癌的“钻石靶点”。近年来,ALK阳性NSCLC治疗药物不断推陈出新、迭代升级。【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授详细讲述ALK阳性NSCLC的诊疗现状及新型药物伊鲁阿克(Iruplinalkib)的研发启示及前景。

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石远凯 教授
肿瘤学博士   肿瘤内科主任医师   博士研究生导师

中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
肿瘤学博士、肿瘤内科主任医师、博士研究生导师
肿瘤内科专家、抗肿瘤药物临床研究专家
中国癌症基金会理事长
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院国家药物临床试验机构副主任
中国医师协会肿瘤医师分会会长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
国家药监局药品审评专家资讯委员会委员
上海证券交易所科技创新资讯委员会委员
中华医学杂志副总编辑等职务

石远凯教授采访视频

上篇:后浪翻涌,药物迭代升级

NSCLC的治疗已进入个体化分子靶向治疗时代,ALK抑制剂在改善患者远期生存的同时,大大提升生活质量,为肺癌患者全程管理带来更多的选择。然而,目前仍有大量的临床需求未被满足,如何结合NSCLC的具体分期,进一步获得优化治疗方案,给予更为精准的治疗,新药物、新方案、新技术的有效组合,是未来进一步探索的方向。



“三代同堂”,ALK抑制剂发展迅速

目前,ALK抑制剂已经从第一代发展到第三代,使患者有了更多更好的治疗选择。二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼(Brigatinib)、抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。三代ALK抑制剂洛拉替尼(Lorlatinib)都显示出优于克唑替尼的疗效,并且阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼(Lorlatinib)均被美国FDA批准为ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗药物。目前国内已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。



临床难点重重,有待突破

尽管目前上述ALK抑制剂在临床上已经广泛应用,但是仍然还有很多问题需要进一步解决,比如不同ALK抑制剂对ALK激酶突变位点的敏感性不同,一线治疗如何选择ALK抑制剂?如何克服ALK抑制剂治疗后产生的获得性耐药,现有的ALK抑制剂在临床应用时如何排兵布阵?对于基线脑转移(甚至脑膜转移)的患者怎样选择更合适的药物?ALK抑制剂与其他药物或局部治疗方法联合是否能进一步提高疗效等,都是未来需要不断探索的方面。



新星闪耀,伊鲁阿克提供治疗新选择

伊鲁阿克是齐鲁制药有限公司自主研发的一种新型高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI),靶向 ALK 和 ROS1。临床前研究结果显示,在细胞系模型中,伊鲁阿克对包括 ALK-G1202R 突变在内的ALK 耐药突变显示出优异的抑制活性。其Ⅰ期剂量爬坡和剂量拓展临床试验及药代研究结果在今年1月发表于Signal Transduction and Targeted Therapy(IF:18.187)。这是迄今为止已上市的ALK抑制剂和ROS1抑制剂中,首个在中国患者中完成的Ⅰ期临床试验,对中国患者的治疗具有更直接的指导意义。研究共入组了153例患者,结果显示,伊鲁阿克具有如下特点:

· 安全性方面,伊鲁阿克 ≥3级TEAEs的发生率为35%,因TEAEs导致的停药仅为3%,表明伊鲁阿克具有良好的安全性和耐受性。此外,其不良反应谱与其他二代ALK抑制剂有所不同,如伊鲁阿克≥3级转氨酶升高的发生率、胃肠道反应的发生率、皮疹的发生率都很低。布格替尼此前报道过在早期临床试验中出现了肺间质性改变的不良反应,但在该研究中伊鲁阿克在加入60mg治疗1周的导入期后,180mg组无一例患者发生类似的不良反应,显示出伊鲁阿克良好的安全性。

·   疗效方面,伊鲁阿克在晚期ALK患者中显示出与其他二代ALK抑制剂相似的疗效。在本项I期临床研究中有超过80%的患者既往接受过≥1线治疗。疗效分析显示,初治ALK 阳性NSCLC患者的ORR可达81%,既往经克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的ORR为45.7%。另外,无论患者是ALK阳性还是ROS1阳性,伊鲁阿克均表现出良好的抗肿瘤效果。

·   对于基线存在可测量病灶的脑转移患者,伊鲁阿克的颅内ORR为46.7%,无论既往是否经克唑替尼治疗,颅内ORR均为50%。这提示伊鲁阿克对脑转移患者具有良好的抗肿瘤效果,尤其是对于既往克唑替尼耐药的患者。

综上所述,基于伊鲁阿克良好的安全性和令人鼓舞的疗效,可为我国ALK/ROS1阳性的晚期NSCLC患者提供一种更具可及性的治疗选择。


石远凯教授采访视频

下篇:立足中国,放眼世界,新型药物研发及布局

ALK抑制剂已进入了“三代同堂”的时代,随着ALK抑制剂的广泛应用,患者的生存时间显著延长,其长生存的特点决定了治疗中全程管理的重要性。全程管理中治疗方案的选择很重要,需要考虑药物的疗效、安全性、耐药后的治疗策略和经济因素等方面。



优势显著,新型ALK抑制剂带来新选择

伊鲁阿克作为首个在国内完成Ⅰ期临床试验的新型ALK/ROS1抑制剂,从已有的临床研究数据可以看到其显著优势。

·   疗效提升:在ALK阳性患者中,伊鲁阿克一线和二线治疗的ORR都与其他二代ALK抑制剂相当,在ROS1阳性的患者中展示出与克唑替尼/洛拉替尼相当的客观缓解率。

· 克服耐药:已发表的研究结果表明,伊鲁阿克对部分二代ALK抑制剂耐药的位点,也有一定的抑制作用。在Ⅰ期扩展阶段有7例既往接受过二代ALK抑制剂治疗的患者,其中3例缓解,展示出初步的治疗效果。在对于多种ALK 抑制剂耐药的人群中,伊鲁阿克目前正在进行进一步的探索。非常期待相关的研究成果可以进一步指导患者的临床用药。

·   强入脑性:从脑转移控制的角度来看,伊鲁阿克颅内客观缓解率达到46.7%。

·   安全可管理:随着患者无疾病进展生存期(PFS)延长,患者口服ALK抑制剂治疗时间也延长,药物安全性就显得尤为重要。除了关注严重不良反应的发生,临床也需要根据不同ALK抑制剂的不良反应谱和患者自身情况选择合适的治疗药物。对于伊鲁阿克来说,其常见不良反应包括恶心、呕吐和高胆固醇血症等,大部分不良反应为1~2级,≥3级的不良反应发生率仅为35%。整体来说,伊鲁阿克的安全性较好,多数不良反应可通过减量或暂停用药、对症处理后转归。

目前,伊鲁阿克在ALK阳性晚期NSCLC患者二线治疗中的临床研究已经完成,达到预设主要疗效指标。基于关键注册Ⅱ期临床研究的结果,齐鲁制药有限公司已经于2021年7月向国家药监局递交了伊鲁阿克的上市申请(NDA),主要研究结果已经投稿至今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会。伊鲁阿克与克唑替尼头对头比较治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验已经于2020年第4季度完成了患者入组,目前正在治疗和随访阶段。



突破临床难点,伊鲁阿克未来可期

脑转移和ALK抑制剂耐药,一直是ALK阳性NSCLC治疗的难点。如前面所说,本研究结果表明,伊鲁阿克对于无论是否存在ALK抑制剂耐药、无论是否存在脑转移的患者,均显示出良好的抗肿瘤效果。因此伊鲁阿克的上市,对于ALK阳性NSCLC的治疗将提供一个新的安全有效的药物,给患者带来新的治疗选择,进一步降低治疗成本,增加药物可及性。2021年7月,伊鲁阿克的上市申请已获得国家药监局受理,期待可以在不久的将来在国内上市,造福我国ALK阳性NSCLC患者。



高瞻远瞩,药物研发创新与布局

生物医药是具有国家战略意义的行业,过去很长一段时间内,我国医药行业是以仿制药为主。但如果创新药全部依靠进口,没有自主研发的能力,对一个拥有14亿多人口的大国来讲,是不可持续的,也是不可接受的,中国需要将药瓶握在自己手里,大力开发适合中国患者的创新药物研究,这也是未来发展的趋势。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。近年来,国内生物制药企业在自主研发创新药物的道路上取得了一系列优异的成绩。但也需清醒地看到,目前我们的药物研发创新,很多还处在迭代式创新阶段,这是发展过程中必须经历的,未来需要向First in class或Best in class的方向加速迈进,进一步提高创新的质量,建立起自己的核心竞争力。在研发阶段的设计中,需要始终坚持“以患者为中心、以临床需求为导向”,做出更好和可及性更高的药物来满足临床需求。

由于药物研发的特殊性,未来需要更加重视国际市场。从研发阶段就需要考虑全球布局,真正做到立足中国,放眼世界。新药研发是一个庞大的系统工程,需要研发环节中各个方面的通力配合才能取得成功。作为一名临床工作者,应从临床医生的角度出发,更加积极和深入的参与到临床试验的全过程中,为我们国家的创新药物研发贡献自己的力量。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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