HER领新程·温故知新丨单抗Fc段改造提高固有免疫和适应性免疫功能的有效性探索—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-22

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示:女性乳腺癌发病人数首超肺癌,成为全球发病率最高的癌种[1]。随着抗HER2靶向治疗的发展,HER2阳性乳腺癌患者的生存有了明显提高,但仍不可避免的会发生复发和转移,导致疾病的恶化直至死亡。

新的治疗药物不断涌现,但单克隆抗体在HER2阳性乳腺癌治疗中的地位仍无可取代。在过去的二十多年中,诸多的临床试验和临床实践证实了经典的曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌中的卓越作用,探索其作用机制包括抗体Fab段与HER2蛋白胞外段结合所触发的对下游信号通路的影响,如抑制细胞内信号转导和细胞周期阻滞、抑制肿瘤血管生成、抑制DNA损伤修复以及曲妥珠单抗抑制了HER2 ECD切割,从而阻止了P95磷酸化。Fc段与NK细胞结合所触发的抗体依赖性细胞毒性(ADCC效应)作用[2,3]。诸多研究证实,ADCC作用是大分子单抗重要的抗肿瘤作用机制,可以通过ADCC效应激活免疫功能以提高长期的疾病控制[4-8]。

图片

曲妥珠单抗作用机制3

抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是一种细胞介导的固有免疫反应,通过特定的抗体附着在细胞上并利用免疫细胞引发细胞死亡。通常情况下,抗体结合NK细胞表面的FcγRs,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。从而激活NK细胞产生ADCC效应。NK细胞膜上的FcγR上主要为FcγRIIIA(CD16A)。一旦FcγR与IgG的Fc段结合,细胞就会释放不同的细胞毒性分子,引起靶细胞的死亡。

图片

ADCC效应图示9

另外一种与适应性免疫相关的FcγR是FcγRIIB   (CD32B) ,它是目前已知的唯一一种抑制型受体,主要在髓系细胞和B细胞表面表达(B细胞表面唯一的FcR)。正常状态下,免疫复合物与FcγRIIB交联激活下游信号通路后,提高B细胞受体活化门槛,并抑制B细胞的抗原递呈作用,从而抑制B细胞增殖、类别转换和成熟为分泌抗体的浆细胞,并进一步减少T细胞增殖与活化,影响机体适应性免疫功能。

图片

CD32B在适应性免疫中的作用10

马吉妥昔单抗是一款人/小鼠嵌合型抗HER2 IgG1抗体,具有与曲妥珠单抗相似的抗增殖作用。通过优化修饰Fc段的5个氨基酸L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L,增强了结合并激活免疫细胞的能力。

体外数据显示[11],马吉妥昔单抗优化的Fc结构域增加了对激活型受体CD16A的亲和力,并降低了对抑制型受体CD32B的亲和力,同时提高了固有免疫和适应性免疫功能,有效提高了机体抗肿瘤增殖能力。

马吉妥昔单抗对CD16A的亲和力

图片

马吉妥昔单抗对CD32B的亲和力

图片

CD16A编码基因具有多态性,导致158位氨基酸可以是缬氨酸( V )或苯丙氨酸F ),即 CD16A-158V和CD16A-158F,具体到某个患者,则存在VV、VF和FF三种基因型。CD16A-158 V与单抗Fc段的亲和力高于CD16A- 158 F,对于早期的单抗类药物如曲妥珠单抗,利妥昔单抗和西妥昔单抗,高亲和力的CD16A-158 VV 纯合体患者疗效更优,对CD16A-158F携带者疗效不佳[6]。而经过Fc段优化的马吉妥昔单抗可以弥补这一不足,与曲妥珠单抗替代物RES120相比,无论是高亲和力的VV,或是中低亲和力的FV、FF基因型,均可以提高与受体的亲和力,且EC50值更低[12]。

马吉妥昔单抗在不同基因型CD16A 中的细胞毒作用

图片

马吉妥昔单抗 vs 曲妥珠单抗 Fcγ 受体亲和力比较13

图片

与CD16A亲和力增高且与CD32B亲和力降低可以引起机体固有免疫和适应性免疫功能的提高。以JIMT-1乳腺癌细胞为靶细胞(JIMT-1 细胞是一种HER2基因扩增但中度表达的细胞系,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。来自于一名使用曲妥珠单抗时肿瘤进展的转移性乳腺癌患者),以马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗用药第1天和第22天的外周血单个核细胞为效应细胞,观察马吉妥昔单抗对比曲妥珠单抗的细胞毒作用。研究发现,马吉妥昔单抗介导的ADCC效应显著高于曲妥珠单抗(A.细胞毒作用更强B.EC50值更低)[14]。且使用马吉妥昔单抗后,针对不同HER2抗原的T细胞频率显著增加,有效提高了T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

马吉妥昔单抗介导的ADCC作用更强

图片

使用马吉妥昔单抗后,HER2特异性T细胞频率增加

图片

综上所述,与经典的曲妥珠单抗相比,马吉妥昔单抗保留了曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面HER2受体结合的能力,通过抑制同源或异源二聚体的形成来阻断下游增殖通路的激活和传递。同时,与野生型的Fc结构域相比,马吉妥昔单抗与激活型受体CD16A的两个等位基因的亲和力显著增加,而与抑制型受体CD32B的亲和力显著下降。同时增强了机体固有免疫与适应性免疫功能,因此理论上比经典的曲妥珠单抗有着更强的抗肿瘤作用。当然,这需要进一步的临床研究来验证。下一期,III期SOPHIA研究将为我们揭晓马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗头对头比较的临床研究结果。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读2
分享