【医诺学院】BRAF+最前沿| BRAF V600K突变黑色素瘤有自身生物学特征,需未来研究阐明何种治疗策略对该特定亚组更为有效—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-29

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念,以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了BRAF V600K突变皮肤黑色素瘤的争议和挑战,酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的有效性和安全性的真实世界洞见以及BRAF突变转移性结直肠癌的美国真实世界研究等内容,特别邀请山西白求恩医院冯慧晶教授为我们带来深入解读。

图片

图片               
冯慧晶   教授
副主任医师

山西白求恩医院肿瘤中心胸部肿瘤科副主任
天津医科大学在读博士
山西省“三晋英才”支持计划青年优秀人才
山西省抗癌协会肿瘤转移防治专委会青年委员会主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治专业委员会秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
山西省抗癌协会老年肿瘤专业青年委员会常委
山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
山西省医师协会临床精准医疗专委会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会太原市COE中心秘书
中国医药教育协会免疫分委会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会及免疫分委会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
中国抗癌协会第一届肿瘤与微生态专业委员会委员

1. BRAF V600K突变皮肤黑色素瘤的争议和挑战

2. 酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的有效性和安全性的真实世界洞见

3. BRAF突变转移性结直肠癌的美国真实世界研究

4. 黑色素瘤的B-Raf V600E基因标志物可预测预后并显示对靶向治疗的敏感性

5. 中国甲状腺癌人群的分子和临床病理学特征:高BRAF等位基因突变频率,多驱动基因突变和 RET融合表明更晚的TN分期

1. BRAF V600K突变皮肤黑色素瘤的争议和挑战

研究目的和方法:BRAF V600K作为V600E之后第二常见的驱动突变,在BRAF突变黑色素瘤中占10%。但尚无针对该患者亚组的相关临床研究。本研究分析了包括注册临床试验在内的文章,旨在确定V600K黑色素瘤人群的常见临床和生物学特征,以确定标准的治疗策略。

研究结果:抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。在V600K突变的黑色素瘤中,头部和颈部受累更频繁(33% V600K vs 11% V600E);在黑色素瘤V600K中,从确诊原发性黑色素瘤到首次出现远处转移的无病生存时间为17.4个月,与V600E黑色素瘤(39.2个月)相比更短,但在总生存期没有显著差异。对446例黑色素瘤的NGS分析证实,V600K突变黑色素瘤在男性、老年(>60 岁)和头部、颈部或上背部的原发肿瘤以及有慢性日晒和损伤史的患者中发生率更高且预后更差,未发现特异性预后因素。最近的研究结果显示,V600K突变黑色素瘤具有更高的 PI3KB 表达和对多种抗凋亡途径的强烈抑制,其对 ERK/MAPK途径信号传导的依赖有所降低。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的靶向治疗和抗免疫检查点阻断剂的免疫治疗均对V600K黑色素瘤有效,但目前尚缺乏足够证据支持对IIIC期不可切除/IV期患者一线治疗选择的正式建议。

研究结论:大量研究表明BRAF V600K突变黑色素瘤具有其自身的生物学特征。靶向治疗和免疫治疗似乎都对V600K黑色素瘤有效。但仍需未来的研究进一步阐明何种治疗策略能够对该特定的患者亚组更为有效。

专家点评

BRAF基因是黑色素瘤患者最重要的驱动基因,在黑色素瘤的发生、发展和浸润转移中均发挥重要作用,且BRAF基因在黑色素瘤不同临床表型、不同分期间以及不同种族突变率存在差异。正如大家所知,BRAF突变在高加索人群中更常见,突变率约为50%,其中最常见的突变亚型是BRAF V600E,BRAF V600K是第二常见突变亚型,约占BRAF突变的20%;而根据既往回顾性研究结果,中国黑色素瘤的BRAF突变率约为25.9%,其中BRAF V600E约占92.2%,V600K突变仅为3.2%,日本人群V600K约占5.8%。汇总黑色素瘤BRAF V600K突变发生的特点主要是在高加索人群、男性、老年(>60岁)、有慢性日光损伤和暴露史的人群中更常见,且病灶更易出现在头颈和背部上方,这表明不同种族BRAF V600K突变率差异可能是由于亚洲人群中慢性日光损伤型黑色素瘤的发生率较低。越来越多的研究证明BRAF V600K与V600E有不同的生物学特性,前者NF1、TP53突变更多,促凋亡因子表达下调,PI3KB过表达,肿瘤突变负荷增加,更易快速侵袭,预后更差。在一项多因素分析中,BRAF V600K相比BRAF V600E突变有较差的无进展生存期(PFS),而两者的总生存期(OS)无统计学差异。尽管BRAF V600K突变亚型有着较高的肿瘤突变负荷,但无论靶向还是免疫治疗的注册临床研究中纳入V600K的样本量均较小,所以无法得出BRAF V600K突变亚型应用免疫治疗更有效的结论,目前研究可以证实的是BRAF和MEK抑制剂的联合比单一的BRAF抑制剂更有效。另外,考虑到疾病进展后没有更好的二线治疗方案,联合抗PD-1+BRAFi/MEKi作为一线治疗可能是另一种策略。关于LAG-3抗体Relatlimab在转移性黑色素瘤患者PFS上获得了令人鼓舞的数据,但最近ASCO March Plenary更新了其OS数据,发现Relatlimab+纳武利尤单抗方案相较于纳武利尤单抗mOS无统计学差异(NR vs 34.1m,HR 0.80 95%CI 0.64~1.01,P=.0593),因此LAG-3抗体似乎并不能进一步改善晚期黑色素瘤患者的生存期。期待未来有更多针对BRAF V600K突变亚型的黑色素瘤研究数据产生,进一步指导临床。

表1. 不同研究中患者的基线特征

图片

表2. 接受靶向治疗或免疫治疗的BRAF V600K突变患者在不同研究中的PFS以及OS

图片图片

2. 酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的有效性和安全性的真实世界洞见

摘要:多个酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在临床研究中显示出了令人满意的短期疗效和可耐受的毒性,因此被批准用于治疗局部复发或转移的进展性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)、BRAF V600E突变未分化型甲状腺癌(ATC)和晚期或进展性甲状腺髓样癌(MTC)。这些方案的长期疗效和安全性已经在多个真实世界研究中得到验证,并且显示出了不可或缺且互为补充的临床价值。在此,我们总结了27项真实世界研究的数据,重点是长期生存数据和罕见但危及生命的不良反应。本文绘制了当前真实世界研究的汇总图,多个中心的综合经验可能有助于临床实践和进一步的研究。

专家点评

甲状腺癌约占所有恶性肿瘤的1%,绝大部分起源于滤泡上皮细胞,按病理类型分为分化型甲状腺癌(DTC,90%:乳头状癌PTC,70%+滤泡状癌FTC,15%~20%)和未分化型甲状腺癌(ATC,5%);还有少部分起源于滤泡旁细胞,即髓样癌(MTC,5%)。其中中国人群甲状腺乳头状癌的遗传和临床病理特征表现为:BRAF突变频率高、多驱动基因突变和RET融合,可能预示更晚期的TN分期。本文为大家梳理了不同的酪氨酸激酶抑制剂治疗各甲状腺癌亚型的疗效和安全性数据:对于碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)患者,索拉非尼和仑伐替尼均可延长PFS,但均无OS显著获益,而初始索拉非尼进展后选择仑伐替尼作为挽救性治疗可显著改善患者的OS,mOS长达61m,并且建议当患者身体状况良好且肿瘤负荷较低时,应尽早开始治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。此外BRAF突变是DTC中最常见的突变类型,既往小样本探索性研究已初步证实达拉非尼在BRAF突变RR-DTC患者中的临床疗效,目前达拉非尼+曲美替尼在既往接受过1~2种TKI治疗的局晚期或转移性RR-DTC的III期注册研究已于去年在全球范围内开展,预计中国将贡献总入组患者的20%,期待研究结果的公布。对于未分化型甲状腺癌(ATC)患者,无论是ROAR篮子研究还是真实世界研究,均证实达拉非尼+曲美替尼可以显著改善BRAF V600E突变患者的PFS和OS,且当作为新辅助治疗时,这种双靶治疗可能更有效,6个月和1年OS率分别为100%和83%。而仑伐替尼在ATC患者中虽然可促进肿瘤快速收缩,但OS获益较少,且潜在不良反应(AE)可能会危及生命。对于晚期甲状腺髓样癌(MTC)患者,多靶点激酶抑制剂凡德替尼和卡博替尼作为一线治疗疗效较好,但作为挽救性治疗疗效不佳。而高选择性RET抑制剂(如塞尔帕替尼和普雷西替尼)在治疗携带RET突变的MTC方面表现出更好的疗效和更少的AE,但仍需要更多的真实世界研究进一步证实。尽管TKI相关的AEs是可控和可耐受的,但临床试验中未报道的罕见但严重的AEs的可能性应特别关注,如QTc间隔延长、严重胆道疾病、气管食道瘘、气胸和仑伐替尼相关的颈动脉爆裂综合征。临床应用中需要通过标准的监测和有效的干预,以降低AE导致的剂量减少、药物中断和停药等对疗效的影响 。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读3
分享